Alteraciones Cromosómicas: Tipos, Síndromes y Técnicas de Análisis

Introducción

Las alteraciones cromosómicas son cambios en el número o estructura de los cromosomas, que pueden afectar a la salud y el desarrollo de un individuo. Estas alteraciones pueden ser heredadas de los padres o pueden ocurrir de forma espontánea durante el desarrollo del embrión. En este documento, se revisarán los diferentes tipos de alteraciones cromosómicas, los síndromes asociados a estas alteraciones y las técnicas de análisis genético que se utilizan para su detección.

Alteraciones Cromosómicas Numéricas

Las alteraciones cromosómicas numéricas implican la pérdida o ganancia de uno o varios cromosomas completos. Estas alteraciones pueden afectar tanto a los autosomas como a los cromosomas sexuales. Las alteraciones numéricas se clasifican en dos tipos:

Euploidía

La euploidía afecta al número completo de pares de cromosomas. Se pueden distinguir dos tipos:

• Monoploidía o haploidía: las células presentan un único cromosoma (n) del par de cromosomas.
• Poliploidía: aparecen más de dos cromosomas en cada par. Las células pueden ser triploides (3n), tetraploides (4n).

Aneuploidía

La aneuploidía está afectada únicamente una parte de los pares cromosómicos, tanto autosomas como los cromosomas sexuales o gonosomas. Se pueden distinguir tres tipos:

• Monosomías: falta un cromosoma en la pareja de homólogos (45(-17) ó (45,XO).
• Trisomías: hay tres cromosomas en uno de los pares cromosómicos. 47 (+21) o (47,XXX).
• Tetrasomías: Parecen 4 cromosomas en lugar del par habitual.

Casi todas las monosomías autosómicas llevan a la muerte poco después de la concepción y sólo unas pocas trisomías permiten llegar al nacimiento.

Síndromes Asociados a Alteraciones Cromosómicas Numéricas

Síndrome de Down (Trisomía 21)

El síndrome de Down es la anomalía autosómica numérica más común. Los individuos con síndrome de Down presentan un cromosoma extra en el par 21 (47, +21). Los síntomas del síndrome de Down varían de persona a persona, pero pueden incluir:

• Retraso mental
• Rasgos faciales característicos
• Problemas cardíacos
• Problemas de audición y visión
• Mayor riesgo de desarrollar leucemia

Síndrome de Patau (Trisomía 13)

El síndrome de Patau es una enfermedad genética que resulta de la presencia de un cromosoma 13 suplementario (47, +13). Se trata de la trisomía menos frecuente, descubierta en 1960 por Patau. Los afectados mueren poco tiempo después de nacer, la mayoría a los 3 meses, como mucho llegan al año. Se cree que entre el 80-90% de los fetos con el síndrome no llegan a término.

El feto presenta un retraso en el desarrollo y uno o varios de los siguientes síntomas:

• Retraso mental
• Holoprosencefalia (malformaciones en cara y cráneo debidas a un desarrollo anormal del cerebro)
• Anomalías faciales: hipotelorismo (disminución de distancia interorbital que puede llegar a dar un aspecto de cíclope) y anoftalmia.
• Labio leporino
• Ausencia de paladar y trastornos en la lengua
• Anomalías renales (hidronefrosis)
• Anomalías cardíacas (Comunicación interventricular, tetralogia de Fallot)
• Anomalías de miembros: polidactilia
• Hipotonia muscular

Síndrome de Edwards (Trisomía 18)

El síndrome de Edwards es una enfermedad genética que resulta de la presencia de un cromosoma 18 suplementario (47, +18). Los individuos con síndrome de Edwards presentan un retraso en el crecimiento, malformaciones congénitas y problemas de salud graves. La mayoría de los bebés con síndrome de Edwards mueren antes de los 6 meses de edad.

Síndrome de Klinefelter (47, XXY)

El síndrome de Klinefelter es una enfermedad genética que afecta a los hombres y se caracteriza por la presencia de un cromosoma X extra (47, XXY). Los hombres con síndrome de Klinefelter pueden presentar:

• Testículos pequeños
• Infertilidad
• Desarrollo de senos
• Estatura alta
• Problemas de aprendizaje

Frecuentemente muchos varones XXY probablemente nunca sepan de su cromosoma extra. Pero, si ellos son diagnosticados, hay más oportunidades que sea en una de las siguientes etapas en la vida: antes o poco después del nacimiento, niñez temprana, adolescencia, y en tiempo de adulto (como resultado de algún examen de infertilidad).

Un médico puede sospechar que un niño es un varón XXY si tarda en aprender a hablar y tiene dificultades con la lectura y escritura. Los niños XXY pueden nacer altos y delgados y un poco pasivos y tímidos. Pero no siempre, no hay garantías. Algunos de los niños que van con esta descripción puede tener los cromosomas XXY, pero muchos otros no los tienen.

Algunos varones XXY son diagnosticados en la adolescencia, cuando el desarrollo excesivo de los pechos los fuerza a que reciban atención médica. Como algunos varones de cromosoma normal, muchos varones XXY desarrollan un poco de agrandamiento de los pechos en la pubertad. De estos, sólo un 10 por ciento de varones XXY del total, van a tener pechos suficientemente grandes para avergonzarlos.

La última oportunidad para un diagnóstico es en la edad adulta, como resultado de un examen de infertilidad. En este tiempo, un médico examinador puede notar la característica de testículos de tamaño reducido de un varón XXY. En adición a los exámenes de infertilidad, el médico puede ordenar exámenes para detectar niveles elevados de hormonas conocidas como gonadotropinas, común en varones XXY.

No todas estas manifestaciones se dan en un mismo individuo:

• Talla elevada
• Mayor acumulación de grasa subcutánea
• Dismorfia facial discreta
• Alteraciones dentarias
• En ocasiones criptorquidia, micropene, escroto hipoplásico o malformaciones en los genitales.
• Esterilidad por azoospermia.
• Ginecomastia uni o bilateral
• Vello pubiano disminuido
• Gonadotrofinas elevadas en la pubertad
• Disminución de la líbido
• Retraso en el área del lenguaje, lectura y comprensión
• Lentitud, apatía.
• Trastornos emocionales, ansiedad, depresión, etc.
• Falta de autoestima.
• Alguna condición psicológica anormal ya sea en el trabajo o vida personal.
• Alcoholismo, comportamiento antisocial, agresividad y depresión

Algunas variantes del síndrome son:

• XXYY
• XXXYY
• XXXXY

A mayor cromosoma X adicionales aumenta la severidad de los síntomas y produce evidente retraso mental.

Síndrome de Turner (45,XO)

El síndrome de Turner es una enfermedad genética caracterizada por la presencia de un solo cromosoma X (les falta parte o todo un cromosoma X). En algunos casos se produce mosaicismo.

Genotípicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y).

La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.

Incide, aproximadamente, en 1 de cada 2.500 niñas.

Usualmente es esporádico, lo que significa que no es heredado de uno de los padres. En pocos casos, uno de los padres lleva silenciosamente cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el síndrome de Turner en una hija; esta es la única situación en la que este síndrome es heredado.

Existen muchas manifestaciones de este síndrome pero los rasgos principales son: baja estatura, piel del cuello ondulada, desarrollo retardado o ausente de las características sexuales secundarias, ausencia de la menstruación, coartación (estrechamiento) de la aorta y anomalías de los ojos y huesos.

La condición se diagnostica ya sea al nacer, a causa de anomalías asociadas, o en la pubertad cuando existe ausencia o retraso de la menstruación y se presenta un retraso en el desarrollo de las características sexuales secundarias.

El examen físico revela genitales y mamas subdesarrollados, cuello corto, baja estatura y desarrollo anormal del tórax.

El cariotipo muestra 45 cromosomas con un modelo de 44 X, o es decir, un cromosoma sexual ausente.

El ultrasonido puede revelar órganos reproductores femeninos pequeños o subdesarrollados.

El examen ginecológico puede revelar sequedad del recubrimiento de la vagina.

La hormona luteinizante sérica se encuentra elevada.

La hormona folículo estimulante sérica se encuentra elevada.

Síndrome Cri-du-chat (46,5p-)

El síndrome Cri-du-chat es una enfermedad genética que resulta de la pérdida de un fragmento del brazo corto del cromosoma 5 (46,5p-). Los individuos con síndrome Cri-du-chat presentan:

• Retraso mental severo (IQ menor de 20)
• Cráneo pequeño
• Producen un sonido al llorar parecido al aullido de un gato por el poco desarrollo de las cuerdas vocales

Síndrome XXY Super Macho (47,XYY)

El síndrome XXY Super Macho es una enfermedad genética que resulta de la presencia de un cromosoma Y extra (47,XYY). Los individuos con síndrome XXY Super Macho presentan:

• Hombres fértiles
• Desarrollo normal de las gónadas y tamaño testicular
• Niveles altos de testosterona
• IQ reducido, pero no en todos los casos, cierto retraso mental
• Personas sumamente agresivas

Alteraciones Cromosómicas Estructurales

Las alteraciones cromosómicas estructurales implican cambios en la estructura interna de los cromosomas. Estas alteraciones pueden ser causadas por:

• Deleciones: pérdida de un segmento de un cromosoma.
• Duplicaciones: duplicación de un segmento de un cromosoma.
• Inversiones: un segmento de un cromosoma se invierte.
• Translocaciones: intercambio de segmentos entre dos cromosomas no homólogos.
• Isocromosomas: un cromosoma que tiene dos copias de un brazo y falta el otro brazo.
• Cromosoma en anillo: los extremos de un cromosoma se unen formando un anillo.

Técnicas de Análisis Genético

Los estudios de análisis genéticos permiten la identificación de personas con un riesgo aumentado de desarrollar trastornos genéticos o tener descendencia con los mismos.

Pruebas de Cribado en el Embarazo

Idealmente, el cribado de anomalías congénitas debe realizarse antes de la semana 20 de gestación, independientemente de la edad materna y de forma universal, es decir a todas las embarazadas.

Se consideran las semanas 10 – 11 y la 15 – 16, las más adecuadas para el cribado en el primer y en el segundo trimestre respectivamente.

El CRIBADO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS identifica una población de mujeres cuyos fetos tienen mayor riesgo de síndrome de Down, trisomía 18 o trisomía 13.

Si la embarazada tiene un cribado positivo puede elegir un procedimiento diagnóstico invasivo, tal como la amniocentesis o la biopsia corial.

La principal desventaja de los procedimientos de cribado de anomalías congénitas es que no todos los fetos afectos se pueden detectar.

Aunque las estrategias de cribado actualmente disponibles, tienen unas tasas de detección (sensibilidad) elevadas con bajas tasas de falsos positivos, las embarazadas deben comprender que el cribado, proporciona un riesgo individual pero:

• no es diagnóstico
• no detecta todas las anomalías cromosómicas

En comparación con la sensibilidad del cribado, la principal ventaja de las pruebas diagnósticas invasivas es que se detectan todas las trisomías autosómicas, las aneuploidías ligadas al sexo, las delecciones o duplicaciones de cromosomas y los mosaicismos cromosómicos.

La concentración de la mayoría de los marcadores en el suero materno a lo largo del embarazo, no siguen una distribución gaussiana. Sin embargo, la expresión de los resultados en múltiplos de la mediana (MdM) y la trasformación matemática en logaritmo en base 10 de los mismos, tras corrección por los factores que les afectan, permite normalizar la distribución. El uso de MdM hace posible compensar las diferencias sistemáticas entre los laboratorios y permite comparar los resultados.

Es aconsejable que antes de implementar el programa de cribado se hayan obtenido los valores de referencia propios y con un mínimo de 300 embarazadas en cada semana de gestación.

——….-.Las PRUEBAS DE CRIBADO EN SUERO MATERNO en el PRIMER TRIMESTRE de embarazo incluyen:-La edad materna, –Marcadores bioquímicos:__la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A),__el Antígeno del Trofoblasto Invasivo (ITA) (â-hCG libre- subunidad â libre de la hCG-) ,__la Translucencia Nucal (TN): acumulo de líquido en la parte posterior del cuello del feto.-.-Las PRUEBAS DE CRIBADO EN SUERO MATERNO en el SEGUNDO TRIMESTRE de embarazo incluyen:–Estriol no conjugado (uE3) —á-fetoproteina sérica materna (AFP)–Inhibina-A

La síntesis de proteínas tiene lugar en los ribosomas que se fijan a un ARNm en el citoplasma de las células.-.-.Los aminoácidos son transportados por el ARN de transferencia que lleva un aminoácido específico y que posee tres bases (anticodón) que se unirán a un codón del ARNm por complementariedad de las bases.-.-.La síntesis empieza en el CODÓN DE INICIACIÓN del ARNm. El ribosoma avanza sobre el ARNm, los aminoácidos se van uniendo en el ribosoma mediante enlaces peptídicos y la proteína se va alargando. Cuando llega el CODÓN DE TERMINACIÓN, finaliza la síntesis de la proteína, el ARNm queda libre y puede ser leído de nuevo.-.-.Es frecuente que antes de finalizar la síntesis de una proteína el RNAm esté comenzando otra, con lo cual, una misma molécula de ARNm está siendo utilizada por varios ribosomas simultáneamente.-.-.-.Aunque el dogma de la biología molecular afirma que la información genética pasa del ADN al ARN, hay alguna excepción, como es el caso de los retrovirus.-.-.Estos retrovirus tienen ARN como material genético y cuando se introducen en una célula son capaces de sintetizar ADN utilizando como molde su ARN.-.-.-.Para realizar esto es necesaria una enzima denominada transcriptasa inversa. Posteriormente, el ADN transcrito se integra en el ADN celular .-.-.-.Cuando los ácidos nucléicos ADN y ARN son hidrolizados por las enzimas NUCLEASAS, se liberan los NUCLEÓTIDOS que los forman.-.-.Los nucleótidos, a su vez, son hidrolizados en sus componentes: la pentosa, el fosfato y la base nitrogenada..-.-.Estos elementos pueden ser: reutilizados para la síntesis de nuevos nucleótidos o son catabolizados y eliminados.-.-.La degradación de las bases nitrogenadas PIRIMIDÍNICAS (citosina, uracilo y timina) dan lugar a CO2 y NH3, que en el hombre originan posteriormente UREA.-.-.La degradación de las bases PÚRICAS (adenina y guanina) dan lugar a ÁCIDO ÚRICO. El ácido úrico puede acumularse en las articulaciones dando lugar a la enfermedad conocida como gota.2. ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS:Célula en reposo.ADN->CROMATINA.Durante la MITOSIS celular, la cromatina del núcleo se repliega sobre sí misma y se condensa de tal forma que se hacen visibles al microscopio óptico los CROMOSOMAS.-.-.El número de cromosomas es FIJO para cada especie animal.-.-.El número de cromosomas en la mayoría de los seres vivos es PAR (uno paterno y uno materno) y HOMÓLOGOS.-.-.Los cromosomas pueden ser AUTOSÓMICOS y cromosomas sexuales o GONOSOMAS.-.-.Los gonosomas en muchas ocasiones son diferentes en machos y hembras. En los seres humanos, los cromosomas X de las mujeres son homogaméticos y en los varones heterogaméticos.-.-.El número total de cromosomas de una especie es un NÚMERO DIPLOIDE O 2N habiendo heredado cada serie de uno de los progenitores – número haploide o n respectivamente.-.-.Las células somáticas humanas normales tienen 46 cromosomas: –22 pares de cromosomas homólogos o autosomas (los cromosomas 1 a 22) y dos cromosomas sexuales. –A esto se le llama el número diploide (2n).–Las mujeres tienen dos cromosomas X (46,XX) mientras que los varones tienen un X y un Y (46,XY). –Las células germinales (óvulo y espermatozoide) tienen 23 cromosomas: una copia de cada autosoma más un solo cromosoma sexual. A esto se le llama el número haploide (n). Se hereda de cada progenitor un cromosoma de cada par autosómico y un cromosoma sexual. Las madres sólo pueden aportar un cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras que los padres pueden aportar bien un X (a sus hijas) o bien un Y (a sus hijos).-.-.Durante la mitosis se obtienen dos células hijas a partir de una célula madre, por tanto el ADN debe duplicarse previamente.-.-.Durante la metafase los cromosomas se hacen visibles y podemos distinguir las siguientes estructuras:CROMÁTIDES:Son cada una de las unidades longitudinales del cromosoma;Son estructuras idénticas en cuanto a morfología e información constituidas por una molécula de ADN.CENTRÓMERO:Se encuentra en una zona más estrecha o constricción primaria que divide la cromátide en dos brazos.En el centrómero se encuentras los CINETOCOROS que son unas zonas discoidales situadas a ambos lados del centrómero que tiene como función la fijación de los microtúbulos del uso acromático durante la división celular.TELÓMEROS:Corresponde al extremo de cada brazo del cromosoma.El ADN de los telómeros consiste en la secuencia TTAGGG repetida miles de veces y no se transcribe completamente acortándose en cada división celular.Cuando los telómeros se agotan el cromosoma sigue acortándose y perdiendo información genética útil y degenerando la célula.ORGANIZADOR NUCLEOLAR:Aparece en el brazo corto de algunos cromosomas coincidiendo con un estrechamiento o constricción secundaria; en esta zona se sitúan los genes que se transcriben como ARNr.SATÉLITE:Es una estructura más o menos redondeada que se sitúa en un extremo de los brazos del cromosoma al que se une mediante un fino filamento.2.2 CLASIFICACIÓN DE LOS CROMOSOMAS:podemos clasificar los cromosomas según la posición del centrómero, en:METACÉNTRICOS: el centrómero está situado en el centro del cromosoma; los brazos son del mismo tamaño.SUBMETACÉNTRICOS: el centrómero está ligeramente separado del centro del cromosoma; los dos brazos son desiguales.ACROCÉNTRICOS: el centrómero se sitúa cerca del extremo de los brazos; uno de los brazos es muy largo y el otro muy corto.TELOCÉNTRICOS: el centrómero ocupa uno de los extremos de los brazos; sólo existe un brazo largo..2.3 ALTERACIONES DE LOS CROMOSOMAS:Los cromosomas pueden sufrir:ALTERACIONES ESTRUCTURALES -alteraciones en la estructura interna del cromosoma debido a reordenamientos que se originan por la rotura cromosómica seguida de reconstitución en una combinación anormal –ALTERACIONES NUMÉRICAS – cambio en el número de cromosomas característico de cada especie.-.-.Ambas alteraciones pueden darse simultáneamente. -.-.Las anomalías numéricas implican la PÉRDIDA o la GANANCIA de uno o varios cromosomas completos, y pueden afectar tanto a autosomas como a cromosomas sexuales.´.´-.Generalmente, la pérdida de cromosomas tiene mayor repercusión en un individuo que la ganancia, aunque ésta también puede tener consecuencias graves.-.-.Las ALTERACIONES NUMÉRICAS pueden ser de dos tipos:EUPLOIDIA afecta al número completo de pares de cromosomas.Pueden ser: —MONOPLOIDÍA o haploidía: las células presentan un único cromosoma (n) del par de cromosomas.–POLIPLOIDÍA: aparecen más de dos cromosomas en cada par. Las células pueden ser triploides (3n), tetraploides (4n).-.-.Las euploidías se producen por la no separación de los cromosomas homólogos en la meiosis originando gametos con (2n) cromosomas y (0n) cromosomas; la unión de estos gametos entre sí o con gametos (n), normales, origina cigotos haploides (n + 0), triploides (2n + n) o tetraploides (2n + 2n).ANEUPLOIDIA:Está afectada únicamente una parte de los pares cromosómicos y la alteración puede producirse en los autosomas o en los cromosomas sexuales o gonosomas.Pueden ser: -Monosomías: falta un cromosoma en la pareja de homólogos (45(-17) ó (45,XO).-Trisomías: hay tres cromosomas en uno de los pares cromosómicos. 47 (+21) o (47,XXX).-Tetrasomías: Parecen 4 cromosomas en lugar del par habitual.-.-.-.Las células que han perdido un cromosoma presentan monosomía para ese cromosoma, mientras que aquéllas con un cromosoma extra muestran trisomía para el cromosoma implicado.-.-.-.Casi todas las monosomías autosómicas llevan a la muerte poco después de la concepción y sólo unas pocas trisomías permiten llegar al nacimiento.-.-.-.La anomalía autosómica numérica más común es el Síndrome de Down o trisomía 21. Los individuos con trisomía en los cromosomas 13 (síndrome de Patau) o 18 (síndrome de Edwars) pueden también sobrevivir hasta el nacimiento, pero están más severamente afectados que aquéllos con síndrome de Down.-.-.-.Curiosamente, los individuos con una condición llamada triploidía, en la cual hay una copia extra de todos los cromosomas (69 en total), pueden ocasionalmente sobrevivir hasta el nacimiento, aunque normalmente mueren durante el periodo neonatal.-.-.Otra regla general es que la pérdida o ganancia de un autosoma tiene consecuencias más graves que la de un cromosoma sexual.-.-.La anomalía de cromosomas sexuales más común es la monosomía del cromosoma X (45, X0), o Síndrome de Turner. Otro ejemplo bastante común es el Síndrome de Klinefelter (47, XXY). Aunque hay variaciones considerables dentro de cada síndrome, los individuos afectados a menudo llevan vidas bastante normales.-.-.En ocasiones, un individuo porta un cromosoma extra que no se puede identificar por su patrón de bandas; a éstos se les llama CROMOSOMAS MARCADORES. La introducción de las técnicas FISH ha sido de gran ayuda en la identificación de estos cromosomas marcadores.SÍNDROME DE TURNER (45,XO):Es una enfermedad genética caracterizada por la presencia de un solo cromosoma X (les falta parte o todo un cromosoma X). En algunos casos se produce mosaicismo.-.-.Genotípicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y).-.-.La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida.-..-Incide, aproximadamente, en 1 de cada 2.500 niñas.-´.-.Usualmente es esporádico, lo que significa que no es heredado de uno de los padres. En pocos casos, uno de los padres lleva silenciosamente cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el síndrome de Turner en una hija; esta es la única situación en la que este síndrome es heredado.-.-.Existen muchas manifestaciones de este síndrome pero los rasgos principales son: baja estatura, piel del cuello ondulada, desarrollo retardado o ausente de las características sexuales secundarias, ausencia de la menstruación, coartación (estrechamiento) de la aorta y anomalías de los ojos y huesos.-.-.La condición se diagnostica ya sea al nacer, a causa de anomalías asociadas, o en la pubertad cuando existe ausencia o retraso de la menstruación y se presenta un retraso en el desarrollo de las características sexuales secundarias.-.-.El examen físico revela genitales y mamas subdesarrollados, cuello corto, baja estatura y desarrollo anormal del tórax.-..-El cariotipo muestra 45 cromosomas con un modelo de 44 X, o es decir, un cromosoma sexual ausente.-..-El ultrasonido puede revelar órganos reproductores femeninos pequeños o subdesarrollados.-.-.El examen ginecológico puede revelar sequedad del recubrimiento de la vagina.-.-.La hormona luteinizante sérica se encuentra elevada.-.-.La hormona folículo estimulante sérica se encuentra elevada

Etiquetas: alteraciones cromosómicas, cromosomas, síndrome de down, síndrome de klinefelter, síndrome de turner