21 May
Biotransformación de Xenobióticos
La ruptura química o modificación de una estructura requiere energía, que puede generarse en ciertos casos. Sin embargo, en un sistema biológico existen límites a la energía liberada para respetar la estructura molecular y las propiedades necesarias para el mantenimiento de la función del sistema.
Energía de Ruptura
La energía de ruptura necesaria está directamente relacionada con la estabilidad química dentro de la molécula del grupo funcional que se pretende modificar. Un enlace fuerte necesitará más energía para romperlo que uno débil.
Sistemas de Biotransformación
El organismo utiliza una serie de sistemas específicos para la biotransformación de xenobióticos, según su estructura química. Para la eliminación, la vía preferente es la renal, lo que exige que la molécula sea hidrosoluble.
Reacciones de Biotransformación
Estas reacciones ocurren continuamente en el organismo con el objetivo de transformar los xenobióticos en compuestos más polares, facilitando su eliminación. Pueden llevarse a cabo en varios órganos, como la piel, el intestino, el riñón, el pulmón y el hígado.
La biotransformación más frecuente se realiza mediante mecanismos enzimáticos localizados principalmente en los microsomas hepáticos (retículo endoplasmático, ligado a las membranas, sistema microsomal), con la participación de los citocromos.
Una sustancia tóxica puede eliminarse sin metabolizarse (por ejemplo, el alcohol). La mayor parte se biotransforma para facilitar su eliminación. Otra parte experimenta modificaciones estructurales que aumentan o disminuyen su toxicidad.
Clasificación de las Reacciones de Biotransformación
Las reacciones de biotransformación se clasifican en reacciones de Fase I y de Fase II.
Fase I
Un compuesto tóxico puede convertirse en uno menos tóxico o en otro más tóxico que el original. Las reacciones químicas incluyen:
- Oxidación
- Reducción
- Hidrólisis
Existen varios mecanismos por los que una sustancia puede incrementar la toxicidad de otra:
- Inducción de enzimas: Un xenobiótico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobiótico.
- Inhibición de enzimas: La inhibición también puede incrementar la bioactivación.
La fase I es un conjunto de reacciones de oxidación que preparan a los tóxicos para que puedan transformarse por las reacciones de la fase 2. Esto se logra transformando los grupos funcionales del xenobiótico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la fase 2, o introduciendo nuevos grupos que le dan esta característica.
Para realizar este trabajo, las células cuentan con dos sistemas de enzimas que introducen en el sustrato un átomo de oxígeno proveniente del oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta):
- Amino-oxigenasas
- Citocromos P-450
Ambos sistemas se encuentran localizados en el retículo endoplásmico.
Las reacciones de fase 1 son generalmente reacciones que modifican el tóxico adicionando un grupo funcional (OH, SH2, NH2 o COOH) que se adiciona para volver al tóxico polar.
Enzimas que metabolizan xenobióticos:
- Citocromo P450
- Flavin monooxigenasa (FMO)
- Prostaglandín sintetasa (PGS) cooxidación
- Molibdeno-hidrolasas
- Alcohol deshidrogenasa
- Aldehído deshidrogenasa
- DDT-Dehidroclorinasa
Monooxigenaciones:
Un átomo de oxígeno molecular se reduce a agua mientras otro se incorpora al sustrato. Amino-monooxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados.
Los citocromos P450 están formados por dos proteínas diferentes: una tiene función de reductasa y la otra es una hemoproteína con actividad de oxigenasa.
Las reacciones más frecuentes de la fase 1 son los procesos oxidativos que implican la acción de los enzimas citocromo P450, una familia de proteínas que se encuentran en todos los seres vivos. Estas enzimas catalizan las siguientes reacciones:
- Hidroxilación aromática
- Hidroxilación alifática
- Sulfoxidación
- Desaminación
- Deshalogenización
- N-, O-, y S-dealquilación
- N-hidroxilación
- N-oxidación
Estas enzimas también están implicadas en una serie de reacciones reductoras, generalmente bajo condiciones de deficiencia de oxígeno. Es menos costoso tener una enzima que pueda adaptarse a varias condiciones que tener un grupo para cada función.
La hidrólisis está presente en el metabolismo de numerosas sustancias. Las enzimas responsables de la hidrólisis son las esterasas, amidasas y proteasas. Estas reacciones generan grupos hidroxilos o aminos, que son susceptibles de las reacciones de conjugación de la fase 2.
Interactúan con menos número de moléculas.
Las oxidaciones microsomales de tóxicos necesitan citocromo P450, citocromo P450 reductasa, NADPH y oxígeno molecular. Este ciclo tiene 4 pasos:
- El citocromo oxidado (Fe3+) se combina con el tóxico y forma un complejo binario.
- NADPH da un electrón a la citocromo P-450 reductasa que reduce al complejo binario oxidado citocromo P450-tóxico.
- Un segundo electrón se incorpora desde el NADPH, desde el mismo citocromo P-450 reductasa, que sirve para reducir el oxígeno molecular y forma un complejo “oxígeno activado”-citocromo P450-sustrato.
- Este complejo transfiere el “oxígeno activado” al sustrato para oxidarlo.
La alta potencia oxidante de este complejo de oxígeno activado permite la oxidación de un gran número de sustratos. La especificidad de sustrato es muy baja para este complejo enzimático. El único dato común para las sustancias que utilizan esta vía de metabolización es la liposolubilidad.
La actividad de este sistema enzimático requiere de oxígeno molecular y un agente reductor (NADPH). En una reacción típica se consume una molécula de oxígeno (O2) por cada molécula de sustrato, un átomo de oxígeno aparece en el producto resultante de la reacción y otra en forma de agua.
Dos enzimas son importantes en este proceso:
- NADPH-citocromo P-450 reductasa
- Citocromo P-450
Hidroxilación:
Es una reacción química en la que la adicción de agua escinde el tóxico en dos fragmentos o moléculas más pequeñas. El grupo hidroxilo se incorpora en uno de los fragmentos y el átomo de hidrógeno al otro.
Las reacciones de hidrólisis son las más frecuentes de las reacciones de fase I.
w-Oxidación:
El citocromo p450 4A1 permite la oxidación específica del carbono terminal de las cadenas alifáticas (-hidroxilación), transfiriendo uno de los átomos de oxígeno sur en el grupo metilo terminal produciendo un grupo alcohol. Esta reacción permite el metabolismo de los hidrocarburos alifáticos naturales que se transforman en alcoholes grasos que después se oxidan con acetil-CoA, antes de ser sometidos a una ß-oxidación.
Desmolísis:
La oxidación de dos carbonos contiguos por las hidroxilasas del citocromo p450 se mantiene hasta la escisión de estos dos carbonos, oxidados a aldehídos o a cetonas.
En el metabolismo de los esteroides, la oxidación de los carbonos 20 y 22 conduce a la escisión la cadena lateral (iso), la del carbono 17 y a la formación de acetaldehído. Así, la triptófano pirrolasa oxida los carbones del núcleo indol para abrirlo. No es una vía barata. Romper un enlace entre dos carbonos es muy costoso.
Reducción:
Son mucho menos frecuentes que las reacciones de oxidación. Están a menudo catalizadas por las reductasas con NADPH o con glutatión.
Deshalogenización:
Las hormonas tiroideas o los ácidos aminados iodados resultantes del catabolismo de la tiroglobulina son desyodadas durante su catabolismo. Esta deshalogenación está catalizada por una enzima que puede también desyodar de otros sustratos exógenos.
Hidrólisis:
Las hidrolasas son muy numerosas en todas las vías metabólicas: lipasas, peptidasas, nucleasas.
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