CICLINAS: El Sistema de Control del Ciclo Celular

El sistema de control del ciclo celular depende de proteincinasas de activación cíclica. La fosforilación seguida de desfosforilación es uno de los métodos más comunes por el que las células estimulan o inhiben la actividad de una proteína. Pero no son ellos los que activan o inactivan a las proteínas, sino los cambios conformacionales producto de alguno de los procesos.

La activación y desactivación de esas cinasas dependen de otro grupo de proteínas del sistema de control, las ciclinas, que deben unirse a las cinasas del ciclo celular para que éstas adquieran actividad enzimática. Las cinasas del sistema de control del ciclo celular se conocen como proteincinasas dependientes de ciclinas, o Cdk.

Las ciclinas se denominan de esta manera porque sus concentraciones varían en forma cíclica durante el ciclo celular. Los cambios cíclicos de las concentraciones de ciclinas contribuyen a la formación y activación cíclicas de complejos de ciclina-Cdk; la activación de estos complejos desencadena diversos procesos del ciclo celular.

Las concentraciones de las ciclinas van variando a lo largo del ciclo: solo cuando llegan a su punto máximo se activan, no cuando la concentración está alta.

No es directamente proporcional que aumente la concentración de ciclina con que aumente la actividad del complejo: puede haber mucha concentración de complejos inactivos formados.

Complejo Ciclina-Cdk

Kinasa dependiente de ciclina: fosforila.

El complejo ciclina-cdk es un complejo que tiene actividad enzimática únicamente cuando la ciclina se encuentra unida a cdk y solo si posee alguna determinada característica de fosforilación. En este caso, la Wee kinasa le agrega un grupo fosfato e inactiva el complejo; la proteína cdc25 la desfosforila, elimina un grupo fosfato, y activa el complejo.

La activación de este complejo, por ejemplo, permite el ingreso en la fase S o en la fase M.

• La ciclina no es una enzima; es una proteína que junto con cdk, en complejo, tienen cierta actividad enzimática con alguna determinada característica de fosforilación únicamente.
• Las enzimas son proteínas que se unen a su sustrato que van a separarse después habiendo sufrido una modificación. Llevan al sustrato a una estructura tridimensional tal que es muy favorable el proceso de fosforilación.
• Las enzimas tienen un determinado sustrato: cuando se forma el complejo, es allí cuando tiene especificidad: la enzima en este caso (cdk-ciclina) es el complejo.
• El sustrato de una enzima es una sustancia sobre la cual actúa la enzima de forma específica. En el caso de la imagen el complejo es quien actúa como enzima, es decir, una vez formado el complejo cdc2-ciclina, es allí, cuando hay especificidad.

Proteínas Inhibidoras de las Cdk

Las proteínas que inhiben las Cdk pueden detener el ciclo celular en puntos de control específicos. Algunos frenos moleculares dependen de proteínas inhibidoras de las Cdk, que bloquean el ensamblaje o la actividad de uno o más complejos ciclina-Cdk. Las células de mamíferos sólo se multiplicarán si son estimuladas a hacerlo por señales extracelulares, denominadas mitógenos, producidas por otras células. En ausencia de estas señales, el ciclo celular se detiene en un punto de control de G1; y si la deprivación persiste el tiempo suficiente, la célula abandonará el ciclo celular e ingresará en un estado no proliferativo G0.

[La ciclina y la cdk se unen y forman un complejo, inactivo. Se fosforila en la región de activación y continúa inactivo; en algún momento se desfosforila, se le elimina el fosfato gracias a la acción de la fosfatasa y se produce un complejo activo. Una vez que está activado, este, activa a la fosfatasa acelerando la fase del ciclo y por otro lado inhibe la fosfatasa que produce la inactivación del complejo: por eso se lo llama RETROALIMENTACIÓN POSITIVA].

CONTROL DEL CICLO CELULAR

Es un programa molecular que cuando se ejecuta conduce a que la célula se muera de un modo típico:

• Se retrae y se condensa;
• El citoesqueleto se colapsa;
• La envoltura nuclear se desensambla;
• El ADN se fragmenta.

Se modifica la superficie de la bicapa: se exponen fosfolípidos con carga negativa que reclutan macrófagos que van a fagocitar a la célula en apoptosis: estas engloban a la célula apoptótica antes de que esta derrame su contenido. La eliminación rápida de esta célula evita las consecuencias lesivas de la necrosis y permite que el fagocito recicle los componentes de la célula apoptótica.

La activación de este programa es irreversible.

Lo que está programado son los procesos moleculares que conducen a que la célula se muera sin influir negativamente sobre las adyacentes.

En general todas las células tienen la capacidad de llevar a cabo este programa. Se desarrolla a partir de señales extracelulares o también a partir de señales intrínsecas por ejemplo daños en el ADN.

NECROSIS: la célula estalla y se produce todo un proceso de inflamación negativo y poco favorable para el organismo.

Caspasas y Apoptosis

La maquinaria responsable de la apoptosis es la familia de las caspasas. ¿Procaspasas? Las procaspasas son activadas por escisión proteolítica en respuesta a señales que inducen apoptosis.

Las CASPASAS activadas escinden y por ende activan a otros miembros de la familia de procaspasas lo que determina la amplificación de la cascada proteolítica.

Caspasas: tienen al menos dos dominios, uno se une a un adaptador y el otro tiene actividad proteolítica. Tienen sitios de lisis, de clivaje en los que se pueden romper las uniones peptídicas.

Estas se unen a un adaptador (señal), forman un dímero y se activan mutuamente (se clivan) (como ocurría con las tirosinkinasas).

[Las caspasas 8 y 9 son las iniciadoras del proceso de muerte celular. La 8 se activa por la vía extrínseca (se activa como consecuencia de alguna señal proapoptótica que puede estar en la membrana por ejemplo de los linfocitos NK o citotóxicos: por ejemplo mediante un ligando que lleva que se desencadene una vía de señalización intracelular) y la 9 por la intrínseca (independientemente de cualquier señal, hay modos que tiene la célula de terminar liberando de las mitocondrias al citocromo c que se une a un adaptador, se termina formando un complejo de adaptadores que lleva a que se forma un complejo de caspasas 9 y lleva a que se active mutuamente con el 8 y así activas a las ejecutoras). Ambas pueden activar a otro conjunto de caspasas, las de ejecución (son efectoras), las que llevan a cabo todas las características de la apoptosis.

La llaman cascada de activación de caspasas porque se amplifica, una caspasa puede activar a muchas].

[Las caspasas 8 y 9 son las iniciadoras del proceso de muerte celular. La 8 se activa por la vía extrínseca (se activa como consecuencia de alguna señal proapoptótica que puede estar en la membrana por ejemplo de los linfocitos NK o citotóxicos: por ejemplo mediante un ligando que lleva que se desencadene una vía de señalización intracelular) y la 9 por la intrínseca (independientemente de cualquier señal, hay modos que tiene la célula de terminar liberando de las mitocondrias al citocromo c que se une a un adaptador, se termina formando un complejo de adaptadores que lleva a que se forma un complejo de caspasas 9 y lleva a que se active mutuamente con el 8 y así activas a las ejecutoras). Ambas pueden activar a otro conjunto de caspasas, las de ejecución (son efectoras), las que llevan a cabo todas las características de la apoptosis].

CONTROL DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

Estado Bivalente de la Cromatina

Región de la cromatina asociada a un promotor con marcas epigenéticas (metilo, acetilo, etc.) y complejos remodeladores de la cromatina con función activadora y represora de la transcripción.

• Cuando la cromatina está como heterocromatina está compactada e impide la accesibilidad del complejo transcripcional al gen a transcribir. Entonces, hay formas con las cuales las células se las arregla para descompactar en ciertas zonas esa cromatina y permitir el acceso de la maquinaria de transcripción.
• Las enzimas modificadoras de histonas y los complejos remodeladores de la cromatina lo que hacen es: modificar la cromatina, la compactan y la hacen más accesible a la maquinaria de transcripción.

Factores de Transcripción

Factor de transcripción general: proteínas que se ensamblan en los promotores de muchos genes eucariontes cerca del sitio de inicio de la transcripción y colocan la ARN polimerasa en la posición correcta. (son todos los mismos).

Factor de transcripción específico: es la proteína reguladora especiales que se unen a secuencias reguladoras, y terminan modulando la transcripción de los genes. Pero son específicos para cada gen.

Secuencia Reguladora

Secuencia de ADN a la que se une un regulador de la transcripción para determinar cuándo, dónde y en qué cantidades se transcribirá un gen a ARN. Secuencia específica, no codificante, se encuentra corriente arriba del promotor (muy lejos del promotor); cúmulo de señales que, por la interacción con la polimerasa y los factores generales se condensa la información, y se determina si se inicia o no la transcripción. Unión de varias reguladoras y qué fuerza, activadora o represora, termina predominando.

ADN Espaciador

Secuencia de ADN que no es reconocida directamente por los promotores. Se encuentra entre el amplificador y el inicio de la transcripción. Está entre las secuencias y la caja TATA. Sirve para que cuando se unen las secuencias regulatorias, hacen que se genere un bucle en ese ADN y pueda tomar contacto con el complejo de transcripción.

Metilación del ADN

Cuando se metila la citosina en el ADN se inhibe la transcripción de los genes. Eso determina si son ciertos genes, que elija cierto camino evolutivo y por ende pierda potencia.

Determinación

Pérdida de potencia evolutiva. Está dado a través de que ciertos genes se transcriban o no; tengan la posibilidad de transcribirse o no.

Secuencia Aislante

Divide al ADN en módulos, en donde queda contenido el gen y la secuencia regulatoria correspondiente a ese gen. Esas secuencias lo que hacen es unirse a una proteína y forma un bucle, que acerca la secuencia regulatoria al gen B (gen que se tendría que regular) e impedir que esta secuencia cis tenga acción con el gen A.

Diferencian una zona en la cual hay un gen y su regulador. (secuencia regulatoria en cis: secuencia que forma parte de la misma cadena donde está el gen a regular).

Secuencia Barrera

Impiden que se compacte la cromatina en ese sector que se está transcribiendo. Evitan la propagación y compactación de la cromatina en ese sector donde se está transcribiendo.

Mutación en una Secuencia Aislante

Si existe una mutación en una de esas secuencias aislantes: La región cis no ejercería de manera correcta su función regulatoria. El gen B, por estar lejos, no se regularía de ninguna manera. Y el gen A se vería afectado por cercanía en la cadena. La proteína no se uniría por lo tanto no se formaría el bucle.

Etiquetas: Apoptosis, cdk, ciclinas, Ciclo celular, cromatina, expresión génica, factores de transcripción