El cribado farmacológico es un proceso fundamental en la investigación y desarrollo de medicamentos, que abarca desde la identificación de dianas terapéuticas hasta la comercialización del fármaco. Este procedimiento ha evolucionado gracias a los avances en biotecnología, ciencias ómicas e inteligencia artificial, mejorando la comprensión de las enfermedades y acelerando el desarrollo de tratamientos más eficaces.

El objetivo principal del cribado farmacológico es identificar y optimizar moléculas capaces de interactuar con dianas terapéuticas, corrigiendo alteraciones biológicas relacionadas con la enfermedad. Este proceso incluye la evaluación de compuestos mediante ensayos bioquímicos, celulares y fenotípicos, junto con técnicas avanzadas como modelos 3D, microfluidos y análisis in silico, para aumentar la probabilidad de éxito en las etapas clínicas.

Fases del Desarrollo de Fármacos

1. Investigación Preclínica

Identificación de Dianas Terapéuticas

Las dianas terapéuticas son moléculas clave, como enzimas, receptores de membrana o ácidos nucleicos, que los fármacos pueden modular para tratar una enfermedad.

Ejemplos:

• Proteínas como HER2 en cáncer de mama.
• Receptores de histamina (H2) para regular la secreción ácida en el estómago.
• Oligonucleótidos antisentido que bloquean la traducción de ARNm.

Herramientas utilizadas:

• Genómica: Identifica mutaciones genéticas asociadas a enfermedades mediante secuenciación masiva (NGS).
• Proteómica: Permite analizar la expresión y modificación de proteínas en condiciones patológicas.
• Metabolómica: Estudia metabolitos clave que pueden servir como biomarcadores o dianas terapéuticas.

Cribado e Identificación de Hits

Los «hits» son compuestos iniciales que muestran actividad sobre la diana terapéutica. Se identifican mediante:

• Ensayos bioquímicos: Evaluación directa de interacciones molécula-diana.
• Ensayos celulares: Miden efectos como proliferación, apoptosis o activación de vías de señalización.
• Ensayos fenotípicos: Analizan cambios en el comportamiento celular sin enfocarse en una diana específica.

Estos compuestos se optimizan para generar «leads» con mejores propiedades fármacocinéticas y farmacodinámicas.

Desarrollo Preclínico

Los «leads» seleccionados pasan a ensayos en animales para evaluar:

• Eficacia: Capacidad del compuesto para modificar la enfermedad.
• Seguridad: Toxicidad aguda, subaguda y crónica.
• Farmacocinética: Absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME).

La EMA y la FDA garantizan que los compuestos sean seguros antes de ensayarse en humanos.

2. Desarrollo Clínico

• Fase I: Ensayos en pequeños grupos de voluntarios sanos (excepto en tratamientos como quimioterapia), enfocados en seguridad y farmacocinética.
• Fase II: Pruebas en pacientes con la enfermedad para analizar eficacia, seguridad y efectos adversos.
• Fase III: Ensayos a gran escala que comparan el nuevo fármaco con tratamientos existentes para confirmar su eficacia y seguridad.
• Fase IV: Seguimiento postcomercialización para evaluar efectos a largo plazo y nuevas indicaciones terapéuticas.

Tipos de Agentes Terapéuticos

• Químicos: Moléculas pequeñas optimizadas mediante química terapéutica. Ejemplo: Cimetidina, desarrollada como antihistamínico mediante diseño racional.
• Biológicos: Incluyen anticuerpos monoclonales, vacunas, proteínas recombinantes y terapia génica. Ejemplo: Terapias basadas en PD-1 para cáncer.
• Celulares: Tecnologías avanzadas como CAR-T y TIL, enfocadas en tratamientos personalizados contra el cáncer y enfermedades autoinmunes.

Modelos de Cribado

• Modelos 2D (Cultivos Celulares en Monocapa)
  • Ventajas: Económicos y compatibles con cribado de alto rendimiento (HTS). Uso extendido en ensayos de viabilidad y toxicidad.
  • Limitaciones: Falta de complejidad para replicar el microambiente in vivo. Sensibilidad elevada a compuestos, lo que puede llevar a resultados poco realistas.
• Modelos 3D (Esferoides y Organoides)
  • Ventajas: Reproducen la arquitectura tisular y las interacciones célula-célula. Adecuados para enfermedades complejas como el cáncer. Ejemplo: Organoides cerebrales para estudios de neurodegeneración.
  • Limitaciones: Mayor coste y complejidad técnica.
• Tecnologías de Microfluidos (Laboratorio en un Chip)
  • Características: Simulan entornos tridimensionales a escala micro. Permiten ensayos con pequeñas cantidades de reactivos.
  • Aplicaciones: Evaluación de farmacocinética y toxicidad en entornos que replican tejidos humanos.

Desafíos en el Cribado

1. Alta Tasa de Fracaso: Muchas moléculas no superan las fases clínicas debido a limitaciones en modelos preclínicos.
2. Resolución Insuficiente: Dificultad para distinguir diferencias moleculares sutiles que afectan la eficacia terapéutica.
3. Coste y Tiempo: El desarrollo de un fármaco puede tardar más de 10 años y costar miles de millones de dólares.

Ciencias Ómicas

Las ciencias ómicas permiten analizar la información biológica a nivel masivo y detallado. Cada disciplina aborda un aspecto específico del sistema biológico:

• Genómica: Estudia el ADN completo de un organismo, identificando mutaciones y variantes genéticas relacionadas con enfermedades. Ejemplo: Secuenciación masiva (NGS) para descubrir mutaciones en oncogenes como BRCA1 y BRCA2, asociados al cáncer de mama.
• Transcriptómica: Analiza los ARN mensajeros (ARNm) para determinar cómo se expresan los genes bajo distintas condiciones. Ejemplo: Identificación de genes sobreexpresados en células tumorales, como HER2 en cáncer de mama, que son dianas para terapias dirigidas.
• Proteómica: Examina el conjunto completo de proteínas en una célula o tejido, incluyendo sus interacciones y modificaciones postraduccionales. Ejemplo: Análisis de la proteína PD-L1 en tumores para evaluar su viabilidad como biomarcador en inmunoterapia.
• Metabolómica: Estudia los metabolitos (productos del metabolismo) para identificar alteraciones en rutas metabólicas asociadas a enfermedades. Ejemplo: Investigación de metabolitos relacionados con la resistencia a insulina en diabetes tipo 2.
• Epigenómica: Analiza modificaciones químicas en el ADN y las histonas que regulan la expresión génica sin alterar la secuencia. Ejemplo: Estudio de la metilación del ADN en cáncer como mecanismo de supresión de genes tumorales.

Aplicaciones Combinadas

Las ciencias ómicas trabajan de forma integrada para identificar biomarcadores, diseñar terapias dirigidas y personalizar tratamientos.

• Ingeniería de Tejidos: Desarrollo de organoides: Los organoides son modelos tridimensionales derivados de células madre o biopsias que replican la estructura y función de órganos humanos. Permiten estudiar enfermedades y probar fármacos en un entorno más representativo que los modelos 2D.

Modelos In Silico

Simulaciones computacionales: Estas herramientas permiten predecir perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos (ADME) antes de los ensayos en laboratorio. Conectan modelos biológicos y químicos para optimizar el diseño de fármacos.

Ventajas: Reducen tiempos y costos del desarrollo farmacológico. Identifican posibles interacciones o toxicidades tempranamente.

Éxitos Relevantes

• Anticuerpos Monoclonales: El uso de PD-1 como diana terapéutica en cáncer de pulmón es un ejemplo destacado. PD-1 es una proteína que regula la respuesta inmunitaria, y los anticuerpos dirigidos contra ella potencian la capacidad del sistema inmunológico para atacar células cancerígenas.
• Terapias Basadas en Ómicas: Gracias a la proteómica y metabolómica, se han desarrollado inhibidores selectivos de dianas moleculares relevantes en patologías complejas. Ejemplo: Inhibidores de quinasas como terapias dirigidas en distintos tipos de cáncer.
• Líneas Celulares Inmortalizadas: Estas células se utilizan ampliamente para estudiar procesos biológicos como inflamación o proliferación celular en cáncer. Ejemplo: Líneas HeLa para investigaciones oncológicas o células de insecto para pruebas de compuestos.

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