Se considera como una enfermedad genética, pero no siempre es hereditaria (depende de si afecta a células somáticas o germinales).

Tumor

Crecimiento incontrolado de células dentro de un tejido (forma masa irregular), se vuelve maligno cuando afecta a la funcionalidad (déficit suministro nutrientes, los roban las células en continua división) y puede o no expandirse a otros tejidos (metástasis).

Causas

Alteraciones en el ADN. Se produce crecimiento celular incontrolado.

Diagnóstico

Biopsia.

Características

• Células pierden forma y límites normales (poco definidos), forman masa celular anormal.
• Si atraviesan lámina basal y entran al torrente sanguíneo para situarse en nuevos tejidos se dice que han entrado en metástasis.

Modelo del Cáncer en Etapas de Knudson

Define el cáncer como resultado de la acumulación de mutaciones. Si son heredables serán necesarias menos mutaciones para provocarlo.

La mayoría de los tumores provienen de la acumulación de mutaciones somáticas (espontáneas o inducidas) a lo largo de la vida, será más común en edades avanzadas.

De una célula normal obtenemos una célula con una primera mutación, esta célula se divide más rápido, por lo tanto es más probable que tenga una mutación, esta célula acumula una 2º mutación, que ha perdido más los controles normales de la replicación, por lo tanto más se divide, y más probabilidad de que tenga una 3º y 4º mutación, a medida que acumula mutaciones, más descontroladas están las células, y más van desplazando a las células normales, por lo tanto las células que más se replican, que tienen más mutaciones, son las que van desplazando a las sanas. Cuantas más mutaciones contienen más varían de las normales.

Evolución Clonal de Tumores

El cáncer comienza cuando una sola célula sufre una mutación que la hace dividirse a una velocidad anormalmente elevada: la célula prolifera y origina un clon de células, cada una de las cuales porta la misma mutación que la célula original.

Como las células del clon se dividen más rápidamente que las normales, pronto las sobrepasan en número.

Una mutación adicional que surja en algunas células del clon puede aumentar más su capacidad de proliferar, y las células que porten las dos mutaciones pronto serán las predominantes del clon y así sucesivamente.

Este proceso se denomina EVOLUCIÓN CLONAL: las células tumorales adquieren más mutaciones que les permiten hacerse cada vez más agresivas en sus propiedades proliferativas. Las células que acumulan más mutaciones son las que más proliferan.

La tasa de evolución clonal depende de la frecuencia con la cual aparecen nuevas mutaciones.

Oncogenes y Genes Supresores de Tumores

Las señales que regulan la división celular se dividen en dos tipos básicos: las moléculas que estimulan la división celular y las que la inhiben. Lo que estimulan son los oncogenes, y las que lo inhiben los genes supresores.

El cáncer puede surgir a partir de mutaciones en cualquiera de estos dos tipos de señales y hay varias rutas muy diferentes para llegar a esta enfermedad.

Un gen estimulador puede transformarse en hiperactivo o activarse en un momento inadecuado (que funcione más de la tasa normal de la división celular, o que cuando tiene que estar silenciado se activa). En general, las mutaciones de los genes estimuladores son dominantes (con que se altere uno de los 2 alelos es suficiente), porque suele ser suficiente una mutación en una sola copia del gen para producir su efecto. Los genes estimuladores de acción dominante que causan cáncer se denominan ONCOGENES.

Los genes inhibidores de la división celular mutados generalmente tienen efectos recesivos porque ambas copias deben estar mutadas para impedir toda inhibición. Los genes inhibidores en el cáncer se denominan GENES SUPRESORES DE TUMORES.

ONCOGENES

La mutación es dominante.

Los oncogenes fueron los primeros genes causantes de cáncer identificados.

Se aislaron virus causantes de cáncer a partir de distintos tejidos animales. Se suponía que estos virus portaban un gen causante de cáncer que se transfería a las células del hospedador. Ya que los animales que tenían ese virus presentaban cáncer.

Los genomas de todas las células normales portan secuencias de DNA que están estrechamente relacionadas con los oncogenes virales y se denominan PROTOONCOGENES.

Se parecen mucho a las secuencias aisladas del virus codificante del cáncer.

Los protooncogenes son responsables de funciones básicas en las células sanas pero, cuando mutan, se transforman en oncogenes que contribuyen al desarrollo de cáncer (estimulan la proliferación celular).protooncogenes tenemos todos en todas nuestras células, y son las mutaciones de esos protooncogenes los que al mutar a oncogenes producen la replicación rápida celular.

Cuando un virus infecta una célula puede incorporarse un protooncogen al genoma viral mediante recombinación. Dentro del genoma del virus, el protooncogen puede mutar a oncogén y, una vez insertado nuevamente en una célula, puede causar una división celular rápida y el cáncer.

Como es más probable que los protooncogenes sufran mutaciones o recombinaciones dentro de un virus, la infección viral a menudo se asocia con el cáncer. No el virus origina el cáncer, si no porque incorpora el encogen de la célula sana y al pasarlo muta y se convierte en un oncogén que produce el cáncer.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Ambos alelos de los genes supresores de tumores deben estar mutados para que la inhibición sobre la división celular se vea afectada.

Un individuo puede heredar una copia defectuosa del gen (siendo heterocigoto para la mutación que causa el cáncer) y no desarrollar la enfermedad, porque el otro alelo normal sigue produciendo al agente supresor del tumor. Puede ser heterocigoto de nacimiento y no desarrollar la enfermedad, debido a que tiene que ser homocigoto, es decir que sea ambos recesivo, si solo esta mutado un alelo no se presentará nunca.

Los heterocigotos suelen estar predispuestos a padecer cáncer por inactivación o pérdida del alelo normal: PÉRDIDA DE LA HETEROCIGOSIDAD.

Un mecanismo frecuente para la pérdida de la heterocigosidad es una deleción en el cromosoma que portaba la copia normal del gen supresor de tumores. No hay una mutación que muta el otro alelo, si no que se pierde la parte del cromosoma que tiene el alelo dominante.

A veces la mutación o pérdida de un solo alelo de un gen supresor de tumores recesivo son suficientes para producir el cáncer: HAPLOINSUFICIENCIA (aparición de un rasgo normalmente recesivo en una célula u organismo que es heterocigoto).

La función normal del gen supresor de tumores es limitar la replicación, produciendo una proteína que limita la replicación celular. Al tener 2 alelos produce mucha cantidad de proteína, al ser heterocigoto, habrá menos proteína, por lo tanto no es suficiente la cantidad de proteína sintetizada, de manera que se manifiesta el rasgo como si no hubiera nada de proteína.

Al no haber suficiente proteína producida por el gen supresor de tumores, aunque seas heterocigoto, puedes presentar la enfermedad ya que no hay mucha carga proteica, no es suficiente, y se produce la enfermedad.

GENES QUE CONTROLAN EL CICLO DE DIVISIÓN CELULAR

Muchos protooncogenes y genes supresores de tumores funcionan normalmente ayudando a controlar el ciclo celular.

Ejemplo: el gen supresor de tumores p53 está mutado en aproximadamente el 75% de los tumores de colon, regula a un inhibidor potente de la actividad CDK.

Algunos protooncogenes y genes supresores de tumores tienen un papel en la apoptosis.

Las células cancerosas son frecuencia tienen mutaciones cromosómicas, daños en el DNA y otras anomalías celulares. A menudo estas células tienen mutaciones en genes que regulan la apoptosis y, por lo tanto, no sufren esta muerte programada.

Ejemplo: la capacidad de una célula de iniciar la apoptosis en respuesta a un daño en el DNA, por ejemplo, depende de p53, que se encuentra inactivo en muchos tipos de cáncer en los seres humanos.

VÍAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Vía de transducción de señales: una señal externa dispara una cascada de reacciones intracelulares que producen una respuesta específica.

El hecho de que las células pasen por el ciclo celular y continúen dividiéndose está influido por señales externas e internas.

Las señales externas están iniciadas por hormonas y factores de crecimiento.

Estas moléculas, generalmente, no pueden atravesar la membrana celular por su tamaño o carga y ejercen su acción mediante la unión a receptores de la superficie celular.

Esta unión desencadena una serie de reacciones intracelulares que llevan su mensaje al núcleo o a otro sitio dentro de la célula. Muchas veces cuando llega al núcleo lo que desencadena es la transcripción de genes específicos.

Las alteraciones en las vías de transducción de señales a menudo se asocian con el cáncer (la respuesta puede ser estímulo o inactivación del ciclo celular).

Ejemplo: La vía de Ras tiene un papel importante en el control del ciclo celular.

La vía de transducción de señales de Rasse activa cuando un factor de crecimiento como el epidérmico (EGF) se une a un receptor en la membrana celular.

Antes de que llegue la señal tenemos el receptor transmembrana, la RAS inactiva, porque esta unida a una molécula de GDP, cuando llega el factor de crecimiento se une al receptor transmembranas, hay un cambio en la conformación del receptor en la parte interna de la membrana y se une a la RAS, y esta pasa a estar unida a GTP y se activa la RAS, la RAS activa va a transformar la RAF inactiva en RAF activa, que a su vez activa a la MEC inactiva, la MEC activa a la MAP kinasa inactiva y al activarla se mueve al interior del núcleo y estimula factores de transcripción. En el momento en que se pierde la señal la RAS se vuelve a unir a GDP y se inactiva hasta que vuelve a llegar otra molécula de factor de crecimiento.

La cinasa MAP activa factores de transcripción que estimulan la expresión de genes que controlan el ciclo celular.

Los genes que codifican a las proteínas Ras son frecuentemente oncogenes, y suelen encontrarse mutados en células cancerosas (75% tumores de páncreas y 50% de tiroides y colon). Se producen proteínas Ras mutantes que pueden unirse a GTP pero no hidrolizarlo a GDP y estimulan continuamente la división celular, debido a que RAS es incapaz de inactivarse.

OTROS FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA FORMACIÓN DE TUMORES

OTROS GENES: GENES DE REPARACIÓN DE DNA

Dos procesos controlan la velocidad de aparición de mutaciones:

1. La frecuencia con la cual aparecen errores en el curso de la replicación y después de ella
2. La eficacia con la cual estos errores se corrigen

Defectos en los genes que codifican a componentes de sistemas de reparación se han asociado con varios tipos de cáncer.

Ejemplo: xerodermia pigmentosa: alteración en el sistema de reparación de escisión de nucleótidos que corrige daños en el DNA causados por mutágenos, incluida la luz UV: cáncer de piel.

Los defectos en estos sistemas de reparación del DNA también pueden contribuir a la generación de reordenamientos cromosómicos y a la inestabilidad genómica.

Muchos sistemas de reparación del DNA producen cortes de una o las dos cadenas del DNA y si estas brechas no se reparan adecuadamente, pueden producirse reordenamientos en los cromosomas.

OTROS GENES: GENES QUE REGULAN A LA TELOMERASA

En las células somáticas los extremos de los cromosomas no pueden replicarse, y los telómeros se hacen más cortos con cada división celular. El acortamiento finalmente lleva a la destrucción del cromosoma y por eso estas células son capaces de dividirse un número limitado de veces.

En las células germinales, la telomerasa replica los extremos de los cromosomas y mantiene los telómeros.

En muchas células tumorales las secuencias que regulan la expresión del gen de la telomerasa están mutadas y la enzima se expresa, por lo que la célula es capaz de un número ilimitado de divisiones.

OTROS GENES: GENES QUE PROMUEVEN LA VASCULARIZACIÓN

Unas células que están en división continua necesitan muchos nutrientes y oxigeno, para tumores van a necesitar más vasos sanguíneos para que perdure ese tumor. Normalmente la expresión de vasos esta regulado.

El oxígeno y los nutrientes, que son esenciales para la supervivencia y el crecimiento de tumores, son aportados por vasos sanguíneos, y el crecimiento de nuevos vasos es importante en la progresión del tumor.

La angiogénesis está estimulada por factores de crecimiento y otras proteínas codificadas por genes cuya expresión está cuidadosamente regulada en las células normales.

En las células tumorales, los genes que codifican estas proteínas a menudo se expresan en exceso en comparación con las normales y los inhibidores de los factores que promueven a la angiogénesis pueden estar inactivos o expresarse en defecto.

OTROS GENES: GENES QUE PROMUEVEN LA DISEMINACIÓN DE TUMORES

Los genes que contribuyen a la metástasis a menudo codifican componentes de la matriz extracelular y del citoesqueleto.

Ejemplo: la mutación del gen palladin contribuye a la metástasis de los tumores pancreáticos.

La proteína que codifica funciona como andamio para el anclaje de otras proteínas del citoesqueleto, que son necesarias para mantener la forma de la célula, su movimiento y su diferenciación.

Otros genes codifican proteínas de adhesión, que ayudan a mantener juntas a las células.

Ejemplo: mutación secuenciada de varios genes como origen del cáncer colorrectal

• Se pierde el gen supresor de tumores APC y se forman pólipos benignos en la pared del colon.
• Si se activa el oncogén RAS pasa a ser de tumor benigno a maligno, que invade pared del intestino, se expande, si acumula la perdida del p53 se desarrolla más el tumor, se convierte en más agresivo y finalmente otros cambios como la perdida del gen antimetástasis hace que el tumor pase al vaso sanguíneo.

MICRORNA

Secuencias cortas de RNA que se aparean con secuencias complementarias de mRNA y lo degradan o inhiben su traducción.

Se asocian con el desarrollo de tumores ya que muchas células tumorales muestran una importante reducción en la expresión de muchos miRNA. Si el miRNA silencia genes y hay pocos, se expresaran genes que tendrían que estar silenciados.

Los resultados de investigación sugieren que los miRNA tienen un papel en las etapas avanzadas de la progresión del tumor.

CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS

Algunos tumores se asocian con mutaciones cromosómicas específicas.

Ejemplo: leucemia mieloide crónica se asocia con translocación recíproca entre cromosomas 9 y 22. La parte inferior del brazo largo de ambos cromosomas sufre una translocación. Puede cortar un gen o producir proteínas de fusión, que no van a funcionar de la misma manera que las proteínas por separado.

Reordenamientos cromosómicos:

• Deleciones: pérdida de genes supresores de tumores.
• Inversiones y translocaciones: brechas en genes supresores de tumores, fusión de genes que producen proteínas causantes de cáncer o movimiento de genes a nuevas ubicaciones donde quedan bajo la influencia de diferentes secuencias reguladoras.

CAMBIOS EN EL NÚMERO DE CROMOSOMAS

La inestabilidad de los cromosomas es una característica general de las células cancerosas que conduce a la pérdida o aumento del número de cromosomas.

Las células con alelos mutantes de genes que codifican a proteínas que tienen un papel en el punto de control del ensamblaje del huso mitótico, entran en anafase a pesar de errores en dicho ensamblaje.

Las mutaciones de los genes que codifican partes del aparato mitótico también pueden contribuir a la segregación anormal y a las anomalías cromosómicas.

Ejemplo: gen p53 tiene un papel en la duplicación del centrómero. Si no se producen las mitosis de manera normal, va a haber estos problemas.

VIRUS

Existe evidencia de que los virus son responsables de varios tipos de cáncer en los seres humanos.

Ejemplo: el 95% de las mujeres con cáncer cervical está infectado por los virus del papiloma humano (HPV).

Los retrovirus producen cáncer al generar mutaciones y reordenamientos en los genes del hospedador y transformar a los protooncogenes en oncogenes.

También los virus pueden alterar la expresión de genes del hospedador.

Si el provirus se inserta cerca de un protooncogen, los promotores virales pueden estimular un alto nivel de expresión del mismo.

CAMBIOS EN LA METILACIÓN DEL DNA

En algunos casos, el DNA de las células cancerosas está metilado en exceso (hipermetilado) pero en otros casos está metilado en defecto (hipometilado).

Existe la teoría de que la hipermetilación contribuye al cáncer al silenciar la expresión de genes supresores de tumores.

Se cree que la hipometilación contribuye al cáncer porque causa inestabilidad en los cromosomas.

Son procesos reversibles que pueden ser particularmente susceptibles de terapias farmacológicas.

OTROS FACTORES

Aunque el cáncer es fundamentalmente una enfermedad genética, la mayoría de los casos no se hereda y muchos de ellos están influidos por factores ambientales.

Los factores ambientales explican las diferencias en las incidencias de tumores específicos en distintas partes del mundo.

Ejemplos de factores ambientales asociados con el cáncer: tabaquismo (asociación fuerte), sustancias químicas (benceno, bifenilos policlorados, benzo[a]pireno), radiaciones ionizantes, luz UV.

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