El Gen SRY y la Diferenciación Sexual

El gen SRY (determinante de la región del cromosoma Y) es un factor crucial que se expresa en la gónada masculina. Este gen induce la expresión de Sox9, el cual inhibe la diferenciación de ovarios a través de la inhibición de la expresión de Wnt4. Además, junto con la expresión de DHH, SRY induce el desarrollo de las células de Sertoli. Estas células promueven la diferenciación de células germinales a espermatogonias y, con la expresión de DHH y SF1, activan las células de Leydig.

Las células de Sertoli también sintetizan la hormona antimulleriana (AMH), que provoca la regresión del conducto de Müller. Las células de Leydig, por su parte, sintetizan testosterona, que a través de la dihidrotestosterona, induce la formación de los genitales externos masculinos y la diferenciación del conducto de Wolff hacia conductos deferentes, epidídimo y vesículas seminales. Además, las células de Leydig sintetizan Insl3, que provoca el descenso de los testículos al escroto.

Es importante destacar que la expresión de SRY, aunque necesaria, no es suficiente para una completa diferenciación sexual. Mutaciones en el gen SRY pueden dar lugar a disgenesia gonadal, donde la gónada no se diferencia ni a ovario ni a testículo, formándose una gónada indiferenciada. En estos casos, se observan estructuras de Müller debido a la ausencia de testosterona. Alteraciones en genes como Dhh o SF1 también pueden resultar en genitales ambiguos, debido a una diferenciación inadecuada de las células de Leydig. Otro factor importante es el receptor de andrógenos, cuya alteración puede resultar en genitales externos femeninos o masculinización incompleta, lo que se conoce como síndrome de Morris.

Desórdenes del Desarrollo Sexual: Análisis de Casos

8. Con respecto a los desórdenes del desarrollo sexual, indica si las siguientes asociaciones son correctas o no y discute por qué:

a) Fenotipo masculino, presencia de testículos, azospermia, cariotipo XX – translocación de SRY.

Correcto: Una translocación del gen SRY a un cromosoma X en individuos XX, los convierte en SRY+. Esto da lugar a un fenotipo masculino, con genitales externos masculinos o ambiguos. Pueden presentar estructuras femeninas internas y, con frecuencia, problemas de fertilidad como la azospermia.

b) Fenotipo femenino, disgenesia gonadal completa, cariotipo XY – este individuo puede tener un embarazo exitoso tras someterse a una transferencia embrionaria.

Verdadero: En ausencia del gen SRY, no se desarrollan los genitales masculinos y, al no inhibirse la expresión de WNT4, se generan genitales femeninos. Sin embargo, no se formarán ovarios funcionales. Estos individuos no son fértiles debido a la ausencia de DAX1, pero sí poseen útero, lo que permite llevar a término una gestación mediante transferencia embrionaria.

c) Cariotipo XX, genitales virilizados al nacimiento – síndrome de insensibilidad a andrógenos.

Falso: En individuos con cariotipo femenino y genitales virilizados, la causa puede ser la presencia del gen SRY en uno de los cromosomas X o una alta exposición a andrógenos durante el embarazo. El síndrome de insensibilidad a andrógenos se caracteriza por un cariotipo XY y genitales externos femeninos debido a la incapacidad de las células de responder a los andrógenos.

d) Cariotipo XY, fenotipo femenino, presencia de vagina pero ausencia de útero, presencia de testículos → 46 XY Disgenesia gonadal completa o síndrome de Swyer.

Falso: El síndrome de Swyer se caracteriza por un cariotipo XY, fenotipo femenino, genitales externos femeninos y gónadas indiferenciadas. La ausencia de útero se debe a la falta de producción de hormonas antimullerianas. La descripción del caso sugiere una disgenesia gonadal parcial, posiblemente debido a mutaciones en genes como SF1 o DHH, que resultan en genitales ambiguos y desarrollo incompleto de estructuras de Müller.

e) Genitales externos ambiguos al nacimiento, disgenesia gonadal, cariotipo XY – se recomienda terapia sustitutiva de estrógenos y gonadectomía.

Verdadero: En casos de disgenesia gonadal con genitales ambiguos, la terapia sustitutiva de estrógenos puede ser necesaria para promover el desarrollo de características sexuales secundarias femeninas. La gonadectomía se recomienda para prevenir el riesgo de tumores gonadales, que es mayor en gónadas indiferenciadas.

f) Presencia de un ovario y un testículo → posible mixoploidía.

Verdadero: La mixoploidía, como el mosaicismo 46,XX/46,XY, puede resultar en el desarrollo de tejido ovárico y testicular en un mismo individuo. Esto se debe a la presencia de dos líneas celulares con diferente complemento cromosómico.

g) Cariotipo XX, genitales ambiguos, presencia de útero y ovarios → posible hiperplasia adrenal congénita.

Verdadero: La hiperplasia adrenal congénita, específicamente la deficiencia de 21-hidroxilasa, puede causar una virilización de los genitales externos en individuos XX debido a la sobreproducción de andrógenos por las glándulas suprarrenales. Sin embargo, se mantienen el útero y los ovarios.

Herencia Mitocondrial: Complejidad Genotipo-Fenotipo

9. Explica las causas por las que es difícil correlacionar genotipo y fenotipo en las patologías que muestran un patrón de herencia mitocondrial.

El ADN mitocondrial (ADNmt) se hereda exclusivamente de la madre. Sin embargo, la correlación entre genotipo y fenotipo en patologías mitocondriales es compleja debido a diversos factores:

• Heteroplasmia: No todas las moléculas de ADNmt dentro de una célula o individuo presentan la misma mutación. El porcentaje de moléculas mutadas puede variar entre tejidos y entre individuos, lo que dificulta predecir la gravedad de la enfermedad.
• Efecto Umbral: Cada tejido tiene un umbral de moléculas de ADNmt mutadas necesario para que se manifieste la enfermedad. Este umbral varía entre tejidos y entre individuos.
• Segregación Mitótica: Durante la división celular, las mitocondrias se distribuyen aleatoriamente entre las células hijas. Esto puede llevar a cambios en el porcentaje de heteroplasmia en diferentes tejidos a lo largo del tiempo.
• Cuello de Botella: Durante la ovogénesis, se produce una reducción drástica en el número de mitocondrias, seguida de una amplificación. Este proceso, conocido como cuello de botella, puede alterar significativamente el porcentaje de heteroplasmia en la descendencia.
• Factores Genéticos y Ambientales: Genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales, así como factores ambientales, pueden influir en la expresión de enfermedades mitocondriales.

Herencia Mitocondrial: Verdadero o Falso

10. Con respecto a la herencia mitocondrial, indica si las siguientes afirmaciones son verdaderas o falsas (V/F) y por qué:

a) La heteroplasmia se refiere a la presencia de más de una mutación diferente en el ADN de las mitocondrias.

Falso: La heteroplasmia se refiere a la coexistencia de moléculas de ADNmt normales y mutadas dentro de una célula o individuo. No implica necesariamente la presencia de múltiples mutaciones diferentes.

b) Los genes mitocondriales mutan con menor frecuencia que los genes nucleares.

Falso: El ADNmt tiene una tasa de mutación más alta que el ADN nuclear debido a la mayor exposición a radicales libres generados durante la fosforilación oxidativa y a la menor eficiencia de los mecanismos de reparación del ADNmt.

c) Las patologías mitocondriales afectan únicamente al músculo y al tejido nervioso.

Falso: Aunque las patologías mitocondriales afectan con frecuencia al músculo y al tejido nervioso debido a su alta demanda energética, pueden afectar a cualquier órgano o sistema del cuerpo.

d) El riesgo de transmitir una patología de herencia mitocondrial a la siguiente generación puede alcanzar el 100%.

Falso: Aunque en casos de homoplasmia (todas las moléculas de ADNmt son mutadas) el riesgo de transmisión es alto, nunca alcanza el 100% debido a la segregación mitótica y al cuello de botella durante la ovogénesis.

e) Las enfermedades que afectan a la función mitocondrial no tienen relación con los genes nucleares.

Falso: La mayoría de las proteínas mitocondriales están codificadas por genes nucleares. Mutaciones en estos genes pueden afectar la función mitocondrial y causar enfermedades.

f) Las patologías de herencia mitocondrial no están influidas por el sexo ya que es la madre quien la trasmite.

Falso: Aunque la herencia mitocondrial es materna, algunos genes nucleares que interactúan con el ADNmt pueden estar ligados al sexo, lo que puede influir en la expresión de la enfermedad.

g) Este tipo de patologías sólo se producen en heteroplasmia, es decir, cuando hay mitocondrias mutadas.

Falso: Aunque la heteroplasmia es común en enfermedades mitocondriales, también pueden ocurrir en casos de homoplasmia o por mutaciones de novo en el ADNmt.

h) El haplotipo mitocondrial es muy importante para definir el pronóstico.

Verdadero: El haplotipo mitocondrial, que se refiere a la secuencia específica de ADNmt de un individuo, puede influir en la susceptibilidad a ciertas enfermedades y en la respuesta a tratamientos.

Anticipación Genética

12. Con respecto a las patologías que presentan anticipación, indica si las siguientes afirmaciones son verdaderas o falsas (V/F) y por qué:

a) Las de la categoría I se caracterizan porque afectan a varones.

Falso: Las enfermedades con anticipación de categoría I, como el síndrome de X frágil, pueden afectar tanto a varones como a mujeres. Sin embargo, la expansión de la premutación, que es la secuencia de ADN que precede a la mutación completa, se produce principalmente a través de la transmisión paterna.

Etiquetas: anticipación, desórdenes del desarrollo sexual, Genética, herencia mitocondrial, heteroplasmia, SRY