Importancia del Control Génico

• Es importante poder diferenciar células madre (embrionarias, fetales, adultas, IPs…) hacia tipos celulares (piel, neuronas, células cardiacas…) que puedan ser utilizadas en diferentes terapias de sustitución.
• Es importante también conocer los procesos de diferenciación en el desarrollo embrionario y saber cómo y cuándo se van transformando las células embrionarias hasta el momento del nacimiento y durante la vida adulta.
• Sería importante también conocer por qué los humanos hemos perdido ciertas capacidades de regeneración tisular.
• Estos procesos: diferenciación, reparación tisular y regeneración dependen en gran medida de que los genes se expresen o no.
• Además, cuando los genes se expresan mal, producen una proteína alterada (ej. receptor LDL), o en cantidad inadecuada (ej. factor de crecimiento) se producen diferentes enfermedades.

¿De qué depende que se exprese o no un gen?

• De la interacción de proteínas reguladoras con el ADN.
• De factores ambientales, deben de llegar señales intra y extracelulares para que las proteínas reguladoras “sepan” cuándo deben de intervenir activando o inhibiendo a un gen determinado (moléculas señal hidrosolubles y liposolubles).
• De mecanismos epigenéticos, que sin modificar directamente el ADN, hacen que se expresen o no los genes (metilación de los islotes CG y acetilación de histonas).

Regulación a Nivel de la Transcripción

Proteínas Activadoras

La principal función de las proteínas activadoras es atraer, colocar y modificar a los factores generales de la transcripción y la ARN polimerasa para que comience la transcripción.

Enhanceosoma

Varios grupos de proteínas reguladoras influyen conjuntamente sobre la expresión de un solo gen (complejo de proteínas reguladoras neutro, conjunto activador fuerte, proteína inhibidora fuerte, complejo débil de proteínas activadoras). Las proteínas que no se unen directamente al ADN se llaman coactivadores o correpresores.

Proteínas Reguladoras

• De estas proteínas reguladoras unas son específicas de cada tipo celular, pero otras son comunes para varios tipos celulares.
• Combinaciones de pocas proteínas reguladoras activan distintos genes, produciendo proteínas diferentes en cada tipo celular. (Diferenciación celular).
• Una proteína reguladora puede modificar la velocidad de la expresión de los genes.
• Una sola proteína reguladora puede activar varios genes a la vez.
• Una proteína reguladora puede dar lugar a que se activen todos los genes necesarios para formar un órgano completo.

Estructura de las Proteínas Reguladoras

• Dominio de unión al ADN: aminoácidos básicos.
• Dominio acídico activador (actúa sobre los factores de transcripción u otras proteínas reguladoras): aminoácidos ácidos.
• Dominio de dimerización: aminoácidos hidrofóbicos.

Tipos de Estructuras de Proteínas Reguladoras

• Hélice-giro-hélice: HNF3: diferenciación del hígado.
• Homeodominio: HNF1 diferenciación renal.
• Proteína con dedo de Zn: Krox 20. Desarrollo del cerebro.
• Cremallera de leucina: Jun, Fox. Proliferación celular (diversos genes).
• Hélice-bucle-hélice: Myo D diferenciación muscular.

Señales que Activan la Transcripción de Genes

Proteínas G

La molécula señal se une al receptor activando a la subunidad alfa de la proteína G que a su vez activará a la adenilato ciclasa que utilizando ATP activará al AMP cíclico el cual se unirá a la PKA inactiva y la activará. La PKA activada entrará al núcleo y activará a la CREB que se unirá a una proteína receptora de CREB la CBP activando así la transcripción del gen diana y sintetizando una nueva proteína.

Activación Génica Mediante Hormonas Liposolubles

La progesterona penetra en el citosol y se unirá a la RU 486 activándola y liberando una proteína sensible al calor que formaba parte del complejo receptor de proteína (progesterona). La RU 486 entrará al núcleo y se unirá al ADN activando la transcripción del gen y a su vez la traducción de la proteína de adhesión al útero.

Epigenética

Estudio de cambios heredables en la función de los genes que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN. (metilación de citocinas).

Metilación de Citosinas

• Se realiza inmediatamente después de la replicación del ADN.
• Se produce en el 60-90% de las citosinas (CG) en la región 5’ no transcrita.
• Esta metilación se asocia con una disminución de la transcripción de los genes.
• Es un procedimiento que utilizan las células para inactivar genes. Uno de los dos cromosomas X de las células femeninas está hipermetilado, y por lo tanto inactivo.

Herencia de cada Individuo del Patrón de Metilación

El patrón de metilación es específico de cada individuo.

Regulación a Nivel de la Cromatina

Acetilación de histonas: el ADN descondensado es más fácilmente accesible porque las histonas pierden las cargas positivas y por lo tanto se activa la transcripción.

Regulación Post-transcripcional

Regulación Mediante Maduración Alternativa

La maduración del ARNm puede variar según el tejido donde se encuentre (factores específicos de tejido).

Regulación Mediante Degradación del ARNm

Dos tipos de señalización que utilizan las células eucariotas para que el ARNm sea degradado en el núcleo. Solo el 20% del ARNm que se produce en el núcleo llega al citoplasma.

1. Eliminación de la cola de poli-A. Aumenta la inestabilidad y favorece la degradación.

2. Una secuencia repetida de la región UTR permite la entrada de una endonucleasa específica y la degradación del ARNm.

Regulación en el Transporte del ARNm a Través de los Poros Nucleares

Regulación a Nivel de la Traducción

Duración de la Vida Media del ARNm en el Citosol. Almacenamiento

• Los ARNm con colas cortas de poli-A (10-30 A) permanecen almacenados e inactivos.
• Si la cola de poli A es más corta de 30 A los ARNm pierden la estabilidad y son degradados.

Almacenamiento de los ARNs en Regiones Específicas

• En la región UTR (región 3´ no traducida) existen señales de direccionamiento de los ARNm.
• Estas señales hacen que los ARNm se dirijan hacia determinadas regiones del citoplasma, donde se concentran.
• Se generan gradientes de la proteína sintetizada. Ej. Proteína bicoide en el desarrollo de Drosophila; actina en el córtex de fibroblastos.
• Estos gradientes proteicos son responsables también de las divisiones asimétricas.

Bloqueo en la Síntesis de Proteínas por Inactivación del ARNm

A. Inactivación mediada por proteínas (aconitasa citosólica): impiden que se ensamblen los polirribosomas. (no se traduce ferritina).

B. Inactivación mediada por micro ARNs.

• Moléculas de ARN de unos 22 nucleótidos (500).
• Existen muchas copias de estos micro ARNs en el citoplasma.
• Son complementarias de secuencias de ARNm.
• Se unen al ARNm por complementaridad de bases e impiden que se traduzca.
• Regulan la expresión de los genes sobre todo en el desarrollo embrionario.
• En humanos 400 tipos de micro ARNs controlan 1/3 de sus genes.
• Deciden cuándo y cuánta cantidad de proteína debe sintetizarse.
• Son específicos de cada tejido. (39 en el SNC, 23 en el ojo).

Origen de los MicroARN

Pueden proceder de:

1. Regiones intrónicas.
2. De la hebra de ADN no transcrita.
3. De elementos genéticos móviles.
4. De genes anómalos.

Regulación por Control en el Procesamiento de las Proteínas

• Partícula SRP.
• Péptido señal.
• Proteínas celadoras (plegamiento).
• Modificaciones diversas en los aminoácidos (fosforilaciones, metilaciones).
• Adición de azúcares.
• Formación de puentes disulfuro (proteína disulfuro isomerasa).
• Proteólisis: maduración de las proteínas por escisión en péptidos activos.
• Degradación (proteosomas).

Etiquetas: diferenciación celular, epigenética, expresión génica, proteínas reguladoras, regulación génica, traducción, transcripción