22 Nov
1) Introducción a las Mutaciones
Las mutaciones son cambios en el material genético de las células y de los virus. Estos cambios en el ADN se transcriben a ARN y se traducen en proteínas.
1.1 Origen de las Mutaciones
Espontáneas: procesos naturales que se dan por fallos en el funcionamiento de los mecanismos de duplicación, reparación del ADN y de los cromosomas. Son fenómenos aleatorios independientes de factores ambientales.
Inducidas: provocadas por la exposición a determinados agentes mutagénicos. Estos agentes son factores físicos, químicos y biológicos que aumentan la frecuencia de mutación.
1.2 Clasificación de las Mutaciones
En los organismos unicelulares, las mutaciones, si son viables, pasan con la división celular a la siguiente generación. En los pluricelulares distinguimos:
- Mutaciones somáticas: afectan a las células somáticas y se transmiten a las células hijas de la célula mutada, pero no son heredables de generación en generación ni afectan a los individuos de las siguientes generaciones.
- Mutaciones germinales: afectan a óvulos y espermatozoides o sus células madre. Estas mutaciones son heredables.
Según la extensión del material genético afectado:
- Puntuales: en las que se altera la secuencia de un único gen.
- Cromosómicas: en las que aparece alterada la estructura de un cromosoma.
- Genómicas: la alteración implica una variación en el número de cromosomas.
Algunas mutaciones solo se expresan en determinadas condiciones ambientales, denominándose mutaciones condicionales.
1.3 Frecuencia Mutagénica
La frecuencia mutagénica depende de:
- El momento del ciclo celular: las mutaciones son mucho más frecuentes durante la replicación del ADN, cuando las cadenas sencillas y las bases nitrogenadas están expuestas.
- La secuencia de bases nitrogenadas: las parejas GC son más estables que las AT, por lo que los genes con mayor porcentaje de pares GC son más estables.
- La presencia de agentes mutagénicos: las mutaciones son más frecuentes cuanto mayor sea la presencia y el tiempo de exposición.
2) Las Mutaciones Puntuales
Se producen como consecuencia del cambio en una base nitrogenada en una cadena de ADN. Este cambio puede deberse a un error en la maquinaria de replicación del ADN, a un cambio espontáneo de una base a una forma inusual o a la acción de agentes mutagénicos que pueden producir cambios en la estructura química de las bases, alterando así su emparejamiento normal. Los mecanismos de reparación son altamente eficaces y suelen corregir estos errores.
2.1 Tipos de Mutaciones Puntuales
- Silenciosas: mutación que no altera la proteína codificada, debido a que existen varios aminoácidos que son codificados por diferentes codones. Ejemplo: 3’ TAC TCT AGC GGT ACT 5’ → 5’ AUG AGA UCG CCA UGA 3’
- De cambio de sentido: mutaciones en las que el cambio de base determina un codón que codifica un aminoácido diferente. Existen varias posibilidades: si el aminoácido cambiado ocupaba un puesto clave en la proteína, la nueva proteína resultante puede ser inactiva. Si el aminoácido cambiado no es esencial para la función de esa proteína, la actividad de la misma puede cambiar en diferentes grados. Ejemplo: 3’ TAC TCT AAC GGC ACT 5’ → 5’ AUG AGA UUG CCG UGA 3’
- Deleciones e inserciones: una deleción consiste en la eliminación de una base de una cadena de ADN, y una inserción supone la intercalación de una base en la cadena de ADN. Estos procesos pueden generar mutaciones catastróficas. Ejemplo: 3’ TAC TCG TAG CGG CAC T… 5’
- Sin sentido: ocurren cuando la sustitución de una base por otra transforma un triplete en una señal de fin. Ejemplo: 3’ TAC ACT AGC GGC ACT 5’ → 5’ AUG UGA UCG CCG UGA 3’
3) Las Mutaciones Cromosómicas
- Deleciones: suponen la pérdida de un segmento cromosómico, lo que puede implicar la eliminación de varios genes. A menudo tienen efectos desastrosos por la pérdida de material genético que conllevan.
- Duplicaciones: producen copias de un segmento de ADN. En un cromosoma se produce así la duplicación de determinados genes. Las duplicaciones pueden tener efectos favorables: se cree que las células productoras de anticuerpos tienen su origen en este fenómeno.
- Inversiones: se producen cuando un fragmento cromosómico se inserta en el cromosoma original, pero con una orientación inversa a la primitiva. El balance de los genes se mantiene, pero el cambio de orientación puede separar los genes de sus promotores, lo que afectaría a su transcripción.
- Traslocaciones: tienen lugar cuando un fragmento de un cromosoma se inserta en otro cromosoma. Aunque el balance global de genes se mantiene, genera cromosomas aberrantes en la meiosis. Una traslocación desigual entre los cromosomas 9 y 22 está asociada con un cáncer, la leucemia mieloide crónica. Pueden ser recíprocas, cuando los cromosomas implicados intercambian los fragmentos entre ellos, o no recíprocas, cuando se intercambia un segmento de un cromosoma dentro del mismo cromosoma o pasa a otro cromosoma, pero sin reciprocidad.
4) Las Mutaciones Genómicas
- Aneuploidías: ocurren cuando la dotación cromosómica aparece aumentada o disminuida en un cromosoma.
- En cromosomas sexuales: las personas XXY desarrollan el síndrome de Klinefelter (son fenotípicamente hombres con testículos muy poco desarrollados, estériles y con mamas y caderas grandes), los hombres XYY presentan más desarrollo muscular y del esqueleto que los normales, la monosomía X0 determina el síndrome de Turner (son mujeres estériles con órganos sexuales inmaduros), las mujeres XXX son fenotípicamente normales.
- En autosomas: es frecuente la trisomía 21, que origina el síndrome de Down.
- Poliploidías: se dan cuando toda la dotación cromosómica haploide aparece multiplicada n veces. Los individuos afectados se denominan triploides si tienen 3 colecciones de cromosomas, tetraploides si tienen 4.
5) Mutaciones y Cáncer
El cáncer está relacionado directamente con las mutaciones:
- Cambios epigenéticos: una mutación puede producir condensación anormal de la cromatina y modificar la expresión de un oncogén.
- Traslocación o trasposición: se modifican los elementos de control del gen.
- Amplificación genética: producción de copias múltiples de un gen.
- Mutaciones puntuales: en un elemento de control o en la secuencia de un protooncogén.
5.2 Genes Supresores de Tumores
Los genes supresores de tumores codifican proteínas que inhiben el crecimiento celular desordenado y tienen funciones como la reparación del ADN dañado y la adhesión de unas células a otras. Un gen supresor de tumores (TSG) implicado en el control de la división celular y en la reparación del ADN es el p53, denominado el «ángel de la guarda del genoma».
5.3 Virus y Cáncer
Algunos virus pueden causar cáncer. El mecanismo por el cual los virus desarrollan cánceres en el ser humano y los animales se basa en su capacidad para insertar oncogenes en el genoma, activar protooncogenes o alterar genes supresores de tumores como el p53.
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