La infección:

se define como la presencia y multiplicación de un microorganismo en los tejidos del huésped; representa la interacción del agente patógeno (y sus factores de virulencia) con el huésped

Patogenia y Virulencia:

La patogenicidad es la cualidad de una bacteria para producir enfermedad infecciosa en un huésped, siendo la virulencia la cuantificación de dicha capacidad. En condiciones prefijadas –modelo animal, vía de inoculación y tiempo- puede calcularse la dosis infectiva 50 (DL50) que es capaz de infectar al 50% de los animales. Así podemos comparar la patogenicidad de distintas especies bacterianas. Las bacterias más virulentas para el hombre, que son capaces de producir enfermedad infecciosa en cualquier huésped, incluso en previamente sanos, se denominan patógenos primarios o verdaderos. Las especies de Salmonella son patógenos primarios porque pueden causar diarrea en cualquier tipo de individuo. Las especies que únicamente son capaces de provocar enfermedad infecciosa a individuos inmunodeficientes se denominan patógenos oportunistas. Pseudomonas aeruginosa puede provocar septicemia en individuos hospitalizados pero no la provoca entre la población general.

Los factores implicados en la patogeneidad

de las infecciones dependen tanto del microorganismo (adherencia, multiplicación, capacidad de evadir la reacción del huésped, diseminación) y del huésped (fundamentalmente a través de la respuesta inmune innata y adaptativa que puede llegar a erradicar la infección). Los factores de virulencia favorecen a los patógenos en la invasión y la resistencia a las defensas del huésped; estos factores incluyen:

• Cápsula
• Enzimas
• Toxinas
• Cápsula

Cápsula:

Algunos microorganismos tienen una cápsula que bloquea la fagocitosis, lo que determina que estos microorganismos sean más virulentos que las cepas no encapsuladas.

Enzimas:

Las proteínas bacterianas con actividad enzimática (p. ej., proteasas, hialuronidasas, neuraminidasas, elastasas, colagenasas) facilitan la diseminación local en los tejidos. Los microorganismos invasores pueden penetrar y atravesar las células eucariontes intactas, lo que facilita su entrada a través de las superficies mucosas. Algunas bacterias producen proteasas específicas para IgA, que cortan e inactivan la IgA secretora en las superficies mucosas.

Toxinas

Los microorganismos pueden liberar toxinas (llamadas exotoxinas), que son moléculas proteicas capaces de causar enfermedad (p. ej., difteria, cólera, tétanos, botulismo) o incrementar la gravedad de una patología. Con la excepción de las toxinas preformadas responsables de algunas infecciones alimentarias (p. ej., botulismo, intoxicación alimentaria estafilocócica o por Bacillus cereus), las toxinas son producidas por los microorganismos durante el transcurso de la infección.

Algunos microorganismos son más virulentos porque hacen lo siguiente:

• Afectar la producción de anticuerpos
• Destruir los anticuerpos protectores
• Resistir a los efectos líticos del complemento sérico
• Resisten los pasos oxidativos en la fagocitosis
• Produce superantígenos

1ª Barrera: Física

Física: Piel, efecto barrera – La descamación impide que los microorganismos se asienten. – Sólo los espirilos atraviesan las mucosas

Química

– Moco, engloba partículas extrañas – Lágrimas y saliva, efecto de lavado. Contienen enzimas líticos

Biológica

: flora intestinal No deja que microorganismos extraños se instalen

2ª Barrera: Respuesta inflamatoria

Las citocinas son producidas principalmente por los macrófagos y los linfocitos activados, se desarrollan con independencia del microorganismo implicado. Las células endoteliales también producen grandes cantidades de interleucina-8 (IL-8), que atrae a los neutrófilos. La respuesta inflamatoria dirige a los componentes del sistema inmunitario hacia las zonas dañadas o infectadas, y se manifiesta con un incremento de la irrigación sanguínea y la permeabilidad vascular, lo que permite que , los neutrófilos y las células mononucleares abandonen los vasos sanguíneos.

células endoteliales:

Una célula endotelial1​ es el tipo de célula plana que recubre el interior de todos los vasos sanguíneos (incluyendo los vasos capilares), y está en contacto permanente con la sangre

Las citocinas

son un grupo de proteínas y glucoproteínas producidas por diversos tipos celulares que actúan fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria.

Agentes inflamatorios:

– Agentes biológicos: bacterias, virus, parásitos, hongos. Las células de mamíferos disponen de receptores que captan la presencia de microbios, que detectan la presencia de bacterias, virus y hongos, y desencadenan la producción de señales químicas la producción de diferentes mediadores (como la histamina producida por los mastocitos y basófilos) – Agentes o condiciones que producen necrosis de los tejidos afectados: las células necróticas liberan moléculas que activan la respuesta inflamatoria, como ácido úrico, ADP o incluso ADN; entre estos agentes tenemos: Traumatismos , que inducen inflamación porque dañan los tejidos (necrosis) o aportan microbios. – Alteraciones inmunitarias.

La inflamación:

Se produce: Liberación de sustancias mediadoras – histamina, prostaglandina – Vasodilatación y aumento de permeabilidad – Salida de neutrófilos y macrófagos Finalmente: – Sube la Tª corporal – Dolor localizado.

Barrera interna innata:

Actúan células macrófagos, neutrófilos, células NK y eosinófilos, mastocitos, Reacciona produciendo una inflamación: Actúa el sistema de complemento e interferon Se liberan “mediadores” (histamina, etc.)

Respuesta del sistema inmune

Huésped Microorganismo patógeno Pero también otros “cuerpos extraños”: Células cancerosas, envejecidas o injertadas Supone el “reconocimiento de lo propio”: Distingue células propias de extrañas Defensa frente a posibles agresiones

Lo extraño: Antígenos

Antígeno: sustancia que provoca la respuesta inmune Es inmunogénica, reacciona con el anticuerpo Características: – Gran tamaño (5-34 Å) – Complejidad química – Estabilidad química – Ser extraña

Ejemplos de antígenos

– Suero sanguíneo, Extractos de células con proteínas , Microorganismos: virus, bacterias, Veneno de serpiente, Células cancerígenas.

Determinantes antigénicos

Los antígenos suelen ser: Proteínas – Glucoproteínas – Lipoproteínas – Bacterias y virus antígenos con distintas zonas de unión en su superficie llamados determinantes antigénicos o epítopos

Que es un antigeno:

Un antígeno es una molécula extraña que es reconocida de forma específica por los linfocitos generando una respuesta inmunitaria. La mayoría de los antígenos son macromoléculas. Se denomina determinante antigénico o epítopo a una pequeña parte del antígeno a la que se unen los linfocitos o los anticuerpos segregados por estos. Cuando un “antígeno” provoca una reacción alérgica se denomina alergeno.

Sistema inmunitario: células:

– Células de la línea mieloide: fagocitos – Granulocitos (neutrófilos)- Mastocitos – Agranulocitos (monocitos y macrófagos) – Células de línea linfoide: específica – Linfocitos (T y B) – Células asesinas NK.

Línea mieloide: Granulocitos:

Células con citoplasma granular y núcleo lobulado. Son fagocitos Hay 3 tipos: Eosinófilos: actúan en alergias e infecciones de gusanos endoparásitos Basófilos: poseen receptores de IgE, liberan heparina, histamina, serotonina Neutrófilos o micrófagos: fagocitan restos celulares y bacterias

Línea mieloide: Agranulocitos

Células con citoplasma agranular y núcleo sin dividir Monocitos: cuando circulan por la sangre se convierten en macrófagos al salir de los vasos se encuentran en todos los tejidos formando parte del SFM (sistema fagocitico mononuclear)

Las proteínas del CMH

Hay dos tipos de proteínas CMH y cada una de ellas presenta fragmentos de antígenos a un tipo de linfocito T. Proteínas del CMH de clase I. Se encuentran en casi todas las células con núcleo del organismo. Presentan fragmentos (péptidos) de antígenos extraños que se han formado dentro de la célula. Dichos antígenos serán reconocidos por los linfocitos T citotóxicos. Proteínas del CMH de clase II. Sólo están en las células presentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos y linfocitos B). Estas células presentan fragmentos (péptidos) de antígeno a los linfocitos T helper o colaboradores. Cuando se detecta la presencia de un antígeno, un macrófago lo fagocita y lo transporta a los ganglios linfáticos. Allí presenta fragmentos del antígeno a los linfocitos T, que produce la formación de linfocitos T citotóxicos, que pueden destruir directamente las células infectadas , y de linfocitos T auxiliares, que facilitan el desarrollo de los linfocitos B.

Sistema inmunitario: Moléculas

Componentes del complemento – Proteínas que favorecen la inflamación, activan los macrófagos y la lisis de las células infectadas Citocinas – Proteínas reguladoras en distintos procesos Anticuerpos – Diseñados específicamente para responder a los antígenos

El sistema de complemento

Está formado por un conjunto proteínas disueltas en el plasma sanguíneo. En ausencia de infección estas proteínas están inactivas. Para realizar su acción, las proteínas han de activarse en una secuencia o cascada característica: Se activan por: – por contacto directo con sustancias de la superficie de las bacterias. Vía alternativa. – por contacto con complejos antígeno-anticuerpo sobre la superficie de bacterias o células extrañas. Vía clásica. El complemento activado puede producir: La activación de la respuesta inflamatoria y la atracción de los fagocitos al lugar de la infección. La estimulación de los fagocitos, facilitando la adherencia de los microorganismos patógenos a la membrana del fagocito. La potenciación de la fagocitosis por el complemento se denomina opsonización.

Citocinas:

Linfocinas: Atraen a los macrófagos. producido por linfocitos B y T Interleucinas: activación, diferenciación o proliferación, la secreción de anticuerpos, la quimiotaxis producido por leucocitos FNT:También se llama factor de necrosis tumoral. producido por células dañadas Interferón: una célula infectada por un virus secretará interferones, generando una activación en las defensas anti-virales en las células cercanas a dicha célula infectada. producido por invadidas por virus.

Anticuerpos

– Sustancia que defiende contra el antígeno – Es una molécula de glucoproteína también llamada inmunoglobulina – Es segregada por los linfocitos B

Inmunoglobulinas o anticuerpos

Cadenas – Dos pesadas H (unidas entre si por dos puentes disulfuro) – Dos ligeras L (unidas a las H por puentes disulfuro) Dominios – Variable (V) y constante (C) – Las H: uno V y tres o cuatro C – Las L: uno V y uno C Regiones: – Constante: todo el pie de la Y y la parte inferior del brazo – Variable el extremo final. Hay una región hipervariable que forman los parátopos por donde se unen al epítopo del antígeno

Tipos de reacciones

Neutralización Anticuerpos bloquean la acción de los antígenos (situándose sobre la célula que los produce o los recibe) Opsonización Marca las bacterias y favorecen la acción de los fagocitos Aglutinación Cada anticuerpo al unirse a dos antígenos situados en distintas células favorece la formación de agregados Precipitación El anticuerpo se une a antígeno soluble, formando un complejo insoluble

Características de la respuesta inmune específica

– Especificidad – Clonalidad – Autotolerancia – Memoria inmunológica

Desarrollo de los linfocitos: selección clonal

Cuando un antígeno penetra en el organismo se encuentra con muchos clones de linfocitos B diferentes, pero sólo se une y activa a aquel clon que tiene los receptores específicos. El linfocito B seleccionado por un antígeno se activa y prolifera dando lugar a dos clones de células: células efectoras, de vida corta, que en este caso se denominan células plasmáticas y son secretoras de anticuerpos específicos contra el antígeno. células memoria, de vida larga, que intervendrán y responderán con rapidez cuando se produzca la siguiente exposición al mismo antígeno. La teoría que explica este proceso se denomina selección clonal. Proteínas del CMH de clase II. Sólo están en las células presentadoras de antígenos (células dendríticas, macrófagos y linfocitos B). Estas células presentan fragmentos (péptidos) de antígeno a los linfocitos T helper o colaboradores.

Memoria inmunológica. Respuesta primaria y secundaria

El sistema inmunológico es capaz de recordar. Por ello, tras estar expuestos a determinados virus o bacterias desarrollamos una inmunidad para toda la vida.  La respuesta inmunitaria primaria se produce cuando el organismo se expone por primera vez a un antígeno.  Esta respuesta tarda unos 10 días en producirse y la mayoría de los anticuerpos que se producen son IgM.  • La respuesta inmunitaria secundaria se produce cuando una vez superada la enfermedad el individuo entra en contacto otra vez con el mismo antígeno.  Esta  respuesta es más rápida (se produce a los 2 ó 3 días), más intensa (produce  más anticuerpos y estos son IgG) y más prolongada en el tiempo. Todo ello se debe a  que las células memoria que quedan después de la primera exposición a un antígeno responden rápidamente formando un nuevo clon de células efectoras muy eficaces.  Dos respuestas inmunitarias: humoral y celular  Existen dos respuestas inmunitarias contra los agentes patógenos: la celular y la humoral.  Ambas actúan juntas y comparten muchos mecanismos.  La respuesta inmunitaria celular se produce contra antígenos que se han establecido dentro de una célula del hospedador.  Detecta células  infectadas por virus o mutadas (cancerosas) y las destruye.  En ella intervienen los linfocitos Th1 y La respuesta inmunitaria humoral, se produce mediante la secreción de anticuerpos. Éstos reaccionan con los determinantes antigénicos situados sobre los patógenos extraños en la sangre, la linfa y el líquido intersticial.  Intervienen los linfocitos Th2 y B.  Los linfocitos Th (helper o colaborador)   Ejercen un papel crucial en la respuesta inmunitaria. Se denominan también T4, por tener una proteína en su membrana (CD4), que actúa como correceptor en su unión a la CPA (célula presentadora del antígeno). Se activan cuando un macrófago o CPA les presenta un antígeno y se unen ambas células.  La función de los linfocitos Th activados es múltiple: Sintetizan citocinas (Interleucinas)  Estimulan a los macrófagos. Estimulan la proliferación y acción de los linfocitos Tc. Estimulan la proliferación y la fabricación de anticuerpos de los linfocitos B , transformados en células plasmáticas  Inmunidad natural frente a la infección  Inmunidad congénita Hay especies que no pueden ser infectadas por determinados microorganismos que producen enfermedades en otras especies. La inmunidad congénita (de especie, de raza o de individuo) puede deberse:

– A la facilidad que puede presentar una especie, raza o individuo para sintetizar anticuerpos contra un microorganismo.   – A la dificultad de un microorganismo para fijarse en la superficie de las células de la especie, raza o individuo, ya que dicha fijación es la primera fase de una infección.  Inmunidad adquirida  Es la que contrae un organismo contra una enfermedad infecciosa después de haber padecido esa misma enfermedad. También se denomina inmunidad natural activa y se debe a la memoria inmunológica. La inmunización natural pasiva se produce cuando los anticuerpos pasan de la madre al hijo a través de la placenta o a través de la leche materna.   Inmunidad inducida artificialmente Las vacunas. Inmunización activa  La técnica consiste en inocularle al paciente los antígenos del microorganismo  contra el que se quiere proteger, sea fragmentos celulares, sea toxinas inactivadas, sea microorganismos atenuados.  El sistema inmunitario formará anticuerpos contra dichos antígenos.  Los sueros. Inmunización pasiva  Los sueros contienen anticuerpos (inmunoglobulinas).  Se inoculan para conferir al paciente una inmunidad pasiva contra la enfermedad infecciosa.   Trastornos del sistema inmunitario  Alergia y anafilaxia Una reacción alérgica es una reacción inflamatoria generalizada por todo el organismo, como consecuencia de una hipersensibilización del sistema inmunitario a algún antígeno que en sí es inofensivo para el organismo. Los alérgenos, o sustancias que provocan las reacciones alérgicas, penetran por las vías respiratorias (sustancias volátiles, polvo, polen…), o por el tubo digestivo (proteínas de pescado, o de trigo, o de frutas…), o por inoculación (medicamentos), con lo que se extienden rápidamente por todo el medio interno. En las alergias más frecuentes las células plasmáticas segregan gran cantidad de anticuerpos de la clase IgE que se unen por su pie a los mastocitos presentes en el tejido conectivo  Autoinmunidad Los linfocitos tienen que discriminar entre los antígenos extraños (no propios) y los antígenos propios que forman parte de nuestro organismo.  Eso significa que deben desarrollar tolerancia o ausencia de respuesta frente a los antígenos propios.  La autoinmunidad consiste en que el sistema inmunitario toma como extraño a algún tipo celular o alguna proteína propios del organismo, ejerciendo contra él todas las acciones propias del rechazo de una infección. – Entre las enfermedades autoinmunes podríamos citar:  – El lupus o lupus eritematoso sistémico.  – La diabetes mellitus infantil insulinodependiente.  – La esclerosis múltiple.  – La  anemia hemolítica autoinmunitaria.

Inmunodeficiencia Se debe a la carencia de alguno de los factores del sistema inmunitario.  Produce una excesiva facilidad para adquirir enfermedades infecciosas. Puede ser: ∙ congénita, debida a la falta de maduración de alguna de las células implicadas en el sistema inmunitario.  ∙ adquirida, por alguna enfermedad o desnutrición que impida la maduración de las  células de la inmunidad. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)   Se produce por la infección de un retrovirus, virus de inmunodeficiencia humana (VIH),  que destruye selectivamente a los linfocitos Th o T4.  Dado el papel tan decisivo que tienen los linfocitos Th en el desarrollo de la respuesta inmunitaria específica, los enfermos de SIDA tienen disminuidas tanto la respuesta inmunitaria humoral como la celular.   El virus de inmunodeficiencia humana (VIH)Entra en las células uniéndose a la proteína receptora CD4 que abunda en la membrana de los linfocitos Th4. El VIH forma a partir de su RNA un DNA (transcriptasa inversa del virus) que se integra en el genoma de la célula hospedadora, donde puede quedar latente durante un tiempo más o menos largo.  Desde las primeras etapas de la infección, los linfocitos B forman anticuerpos contra los antígenos del virus.  La presencia de dichos anticuerpos en la sangre de un individuo sirve para diagnosticar la enfermedad y se dice entonces que el individuo es seropositivo.  El virus de inmunodeficiencia humana (VIH) Transmisión La transmisión del VIH se realiza por contacto entre fluidos corporales, de varias maneras:  – a través de la sangre,  – en las relaciones sexuales cuando el semen o los fluidos vaginales entran en contacto con la sangre a través de una herida, y – a través de la sangre de una madre seropositiva a su hijo. El VIH puede atravesar la placenta o realizarse el contagio durante el nacimiento.    Tratamiento Actualmente, el SIDA no se puede curar, pero se trata con varios fármacos que hacen que la enfermedad avance lentamente. Entre estos fármacos están:  – los inhibidores de la fusión del virus con la células hospedadora,  – los inhibidores de la transcriptasa inversa que es una enzima necesaria para la reproducción del virus, – los inhibidores de la integrasa, una enzima necesaria para que el DNA proviral se integre en el DNA de la célula hospedadora y – los inhibidores de la proteasa bloquean la producción de las proteínas virales.   Uno de los principales problemas de cara al tratamiento del SIDA es que el VIH  muta con frecuencia.

Transplante de órganos Un trasplante o injerto consiste en la transferencia de órganos o tejidos de un individuo a otro.  Antes de realizar un trasplante hay que tener en cuenta las siguientes características del donante y del receptor: ∙ Que sus grupos sanguíneos (ABO) sean compatibles.  ∙ Que sea elevado el grado de semejanza entre las proteínas del CMH de ambos. ∙ Comprobar que el receptor no posee anticuerpos contra las proteínas del CMH del donante.       Una vez realizado el trasplante, para reducir al mínimo el rechazo el receptor debe tomar medicamentos inmunosupresores. Se pueden producir los siguientes tipos de trasplantes: ∙ Xenotrasplantes. Cuando el donante y el receptor son de especies diferentes. ∙ Alotrasplantes. Si el donante y el receptor son de la misma especie pero genéticamente diferentes.   – Isotrasplantes. Cuando el donante y el receptor son gemelos idénticos.  Autotrasplantes. El donante y el receptor son el mismo individuo.  Inmunoterapia contra el cáncer  –Los Tc manipulados reconocen y destruyen células  Receptores quiméricos de antígenos (CARs) En las terapias de células CAR-T, las células T son obtenidas de la sangre del paciente y se alteran en el laboratorio al añadirles un gen con un receptor (llamado receptor quimérico de antígenos o CAR) el cual ayuda a las células T adherirse a un antígeno en específico de las células cancerosas.  Luego, las células CAR-T son introducidas en el paciente.  Terapia de transferencia de células T,  En este tratamiento, las células inmunitarias se toman del tumor del paciente.  Las células que son más activas contra el cáncer se seleccionan o cambian en el laboratorio para que ataquen mejor las células cancerosas, se multiplican en grupos más grandes y se regresan al cuerpo por medio de una infusión. Anticuerpos monoclonales, son proteínas del sistema inmunitario creadas en el laboratorio con el propósito de unirse a blancos específicos en las células cancerosas.   Algunos anticuerpos monoclonales marcan las células cancerosas para que puedan ser vistas mejor y destruidas por el sistema inmunitario. Tales anticuerpos monoclonales son un tipo de inmunoterapia. 

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