TRANSMISIÓN SINÁPTICA, NEUROTRANSMISORES Y PRINCIPIOS

1. CONCEPTO

DEBATE S.XX

Golgi propuso la Hipótesis reticular, decía que las neuronas estaban unidas unas a otras y la comunicación era un fenómeno aleatorio. Cajal en cambio propuso la Hipótesis neuronal que decía que no, que las neuronas estaban separadas y que la comunicación se realizaba en zonas concretas de la neurona.

Sherrington propone el concepto de sinapsis en las neuronas, según este concepto existe un pequeño hueco entre las neuronas donde se va a generar el intercambio de información.

Loewi descubrió el primer neurotransmisor, que es la acetilcolina (ACh).

Cuando finalmente se inventa el microscopio electrónico se descubre la sinapsis.

SINAPSIS: región de contacto en la que una neurona transmite información a otra célula.

• Neurona presináptica: es la que envía información, la parte de la neurona que lo hace es el botón sináptico.
• Neurona postsináptica: es la que recibe la información, la parte de la neurona que la recibe es la dendrita y soma.
• Espacio sináptico o hendidura sináptica: separación entre neuronas.

2. TIPOS DE SINÁPSIS

• NATURALEZA DE LA SINÁPSIS:

• Sinápsis eléctrica: sinápsis muy poco frecuentes, que se caracterizan por presentar una separación muy pequeña (3nm) entre la neurona presináptica y la postsináptica. A esa separación se le conoce como espacio de interconexión y ahí nos vamos a encontrar con los conexones que son proteínas transmembrana que se alinean entre la neurona pre y la post. Esos conexones tienen un poro central a través del cual los iones pasan directamente de una neurona a la otra.
• Sinápsis químicas: la hendidura sináptica tiene mayor distancia (20-30nm), por este motivo esta sinápsis utiliza unas moléculas, los neurotransmisores, que se liberan por la neurona presináptica cuando llega el potencial de acción al botón sináptico. Una vez liberados, los neurotransmisores se acoplan a los receptores localizados en la neurona postsináptica y así transfieren la información de una a otra.

• POR EL LUGAR DE CONTACTO:

• Sinápsis axosomática: el axón envía la información y el soma la recibe.
• Sinápsis axodendríticas: el axón de la presináptica envía la información y la dendrita de la postsináptica recibe la información.
• Sinápsis axoaxónicas: el axón envía y recibe la información.
• Sinápsis dendrodendrítica: la dendrita envía y recibe la información.

• POR LA SIMETRÍA:

• Sinápsis asimétricas o gray tipo 1: la membrana de la pre y la post son diferentes, una es más gruesa que la otra.
• Sinápsis simétricas o gray tipo 2: las membranas son similares.

3. LA SINÁPSIS QUÍMICA

NEUROTRANSMISORES: sustancias químicas que son liberadas por un elemento presináptico durante la estimulación y que activa los receptores postsinápticos.

CRITERIOS PARA CONSIDERAR UNA MOLÉCULA COMO NT:

• Debe sintetizarse y almacenarse en la neurona presináptica.
• Debe liberarse por el terminal presináptico durante la estimulación.
• Debe provocar una respuesta en la neurona postsináptica.
• Debe ser recaptada o degradada.

TIPOS DE NEUROTRANSMISORES:

1. Aminas biógenas
   • Acetilcolina (ACh)
   • Catecolaminas:
     • Dopamina (Da)
     • Noradrenalina (Na)
     • Adrenalina (A)
   • Indolaminas
     • Serotonina (5HT)
     • Melatonina
2. Aminoácidos
   • Inhibidores: GABA, Glicina y Taurina
   • Excitadores: glutamato y aspartato
3. Péptidos: pépticos opioides, NPY…
4. Gases: óxido nítrico
5. Nucleósidos: adenosina
6. Lípidos: endocannabinoides

SÍNTESIS Y ALMACENAMIENTO

Todos los neurotransmisores se sintetizan en los terminales axónicos a excepción de los péptidos, que se sintetizan en el soma a través de la traducción.

La síntesis de los neurotransmisores clásicos se produce a través de precursores que son aa. Los precursores van a ir modificándose por el efecto de distintas enzimas, hasta que finalmente se convierten en neurotransmisores.

Una vez que se sintetiza se almacena en vesículas sinápticas para evitar que sea degradado. Para almacenarlos se utilizan los transportadores vesiculares (proteínas).

En la liberación, la vesícula se ancla a la membrana presináptica. Las proteínas de anclaje se llaman SNARES, estos complejos están compuestos por varias proteínas que permiten unir la vesícula a la membrana. En el momento en el que llegue el potencial de acción a la membrana presináptica se va a producir una despolarización que permite la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje. Al abrirse los canales el calcio entra en los terminales axónicos. El calcio se asocia a la vesícula sináptica y permite que se fusione la vesícula con la membrana. La fusión produce la liberación del neurotransmisor a la hendidura o espacio sináptico. La vesícula se recicla y en el momento en el que esté reciclada, se rellena de nuevo con el neurotransmisor y se repite el ciclo.

La liberación se llama exocitosis calcio dependiente.

El botox está constituido por la toxina botulínica que destruye una de las proteínas de anclaje y por ese motivo la vesícula no se ancla a la membrana. Esta toxina afecta a las vesículas que contienen el neurotransmisor acetilcolina (ACh). Impidiendo así el movimiento y dando lugar a una parálisis. Esta toxina también se utiliza para el tratamiento de las distonías y sobre todo en el blefaroespasmo. También se asocia con las intoxicaciones alimentarias.

RECEPTORES:

proteínas de membrana capaces de reconocer a los neurotransmisores y moléculas semejantes, desencadenando una señal determinada.

Los neurotransmisores clásicos no entran dentro de la neurona, solo se asocian a los receptores. Al acoplarse van a desencadenar un efecto:

1. Iónicos: cambios en el voltaje o potencial de membrana. Se genera un potencial postsináptico o escalonado que es un cambio en el potencial de membrana postsináptica por la acción de un neurotransmisor liberado a nivel sináptico, se producen en dendritas y en somas. Puede ser:
   • Potencial postsináptico excitatorio (PPSE): se produce una despolarización.
   • Potencial postsináptico inhibitorio (PPSI): se produce una hiperpolarización y generalmente va a estar producida por la entrada de iones de Cl^–.
2. Enzimáticos: alteran a las enzimas des síntesis o degradación.
3. Genéticos: pueden alterar la transcripción génica.
4. Citoesqueléticos: pueden modificar el transporte de las vesículas sinápticas.

Tipos de receptores:

• Según sus características:
  • Ionotrópicos: son canales iónicos dependientes de ligando. Este tipo de receptores tienen efectos muy rápidos y por tanto se asocian con una transmisión sináptica rápida.
  • Metabotrópicos: se asocian con una transmisión sináptica lenta porque tienen que pasar por muchas fases. El neurotransmisor se une al receptor y eso va a producir que se active una proteína G, entonces, una subunidad de la proteína G va a actuar sobre una enzima de amplificación y ese amplificador hace que se active un segundo mensajero el cual a su vez va a influir sobre distintas cascadas de proteínas. También se les conoce como receptores acoplados a proteína G o de segundos mensajeros.
• Según su localización:
  • Receptores de membrana:
    • Postsinápticos
    • Presinápticos: informan a la neurona sobre cuanto neurotransmisor se está liberando y de esa forma permiten el control de la síntesis y liberación del neurotransmisor.
      • Autoreceptores: receptores que controlan a su propio neurotransmisor. EJ: receptor de dopamina que controla la síntesis y liberación de la dopamina.
      • Heterorreceptores: receptores que controlan a otro neurotransmisor. EJ: un receptor de GABA que controla a la dopamina.
  • Receptores citosólicos: receptores que están dentro de la neurona y que son receptores de varias neurohormonas.

Recuperación y degradación:

Una vez que el neurotransmisor se acopla al receptor, tenemos 3 posibilidades:

1. Que se desacople y que difunda acoplándose a otro receptor distinto.
2. Que el neurotransmisor se degrade en la hendidura sináptica.
3. Que el neurotransmisor sea recaptado o por la neurona o por el astrocito y posteriormente se degraden.

Neurofarmacología:

• Propiedades:
  • Afinidad: capacidad de acoplamiento de una molécula a un receptor.
  • Actividad intrínseca: efecto que se produce cuando una molécula se acopla a un receptor.
• Tipos de fármacos:
  • Agonistas: aquel que tiene afinidad y actividad intrínseca sobre un receptor y por tanto se comporta de forma similar a como lo hace el neurotransmisor. Cuando se tiene una señal reducida.
  • Antagonistas: aquellos que presentan afinidad pero no tienen actividad intrínseca, bloquean el receptor. Cuando se tiene una señal muy alta.

4. LA INTEGRACIÓN SINÁPTICA

INTEGRACIÓN SINÁPTICA: unión de todas las señales que recibe una misma neurona. Se divide en 2 partes:

• Integración de los PPSE: el objetivo es que se produzca una despolarización significativa para que de esa forma se inicie un potencial de acción, es decir, que se tiene que superar el umbral.
  • Suma temporal: consiste la suma de distintos PPSE que se producen en tiempos relativamente cercanos, luego eso va a favorecer la generación de un potencial de acción.
  • Suma espacial: se van a sumar PPSE que se producen en distintos lugares de la dendrita pero al mismo tiempo.
• Integración de los PPSI: el objetivo es evitar la generación de un potencial de acción. En este caso, la neurona va a recibir dos entradas, una es excitatoria y la otra es inhibitoria. La entrada inhibitoria suele estar cerca del soma y reduce a la entrada excitatoria, luego evita que se genere un potencial de acción.

La integración sináptica está modulada por los receptores metabotrópicos.

5. UNIÓN NEUROMUSCULAR

UNIÓN NEUROMUSCULAR: tipo especial de sinapsis que se produce entre una neurona y una fibra muscular, por lo tanto son sinapsis que se van a dar fuera del SNC. Se produce en la placa motriz, que va a ser la membrana postsináptica que presenta huecos donde se localizan los receptores nicotínicos de la acetilcolina. El neurotransmisor que se encarga de la unión neuromuscular es la ACh. El potencial que se genera se llama potencial de placa.

6. PRINCIPALES NEUROTRANSMISORES

1. AMINAS BIÓGENAS: CATECOLAMINAS

• Características comunes:
  • Síntesis a partir del aa tirosina, que se modifica por distintas enzimas hasta que se convierte en Da, que a su vez puede modificarse por otra enzima en Na y finalmente esta se puede transformar por enzimas en A.
  • Almacenamiento en vesículas sinápticas y se almacenan gracias a un transportador que es el VMAT.
  • Liberación calcio dependiente.
  • Degradación por dos enzimas: MAO (Monoamino-Oxidasa) y COMT (Catecol-O-Metil-Transferasa).
• DOPAMINA: se acopla a los receptores dopaminérgicos que son cinco (D1-D5) y son receptores metabotrópicos, todos ellos son receptores postsinápticos a excepción del D2 que es también presináptico, luego el D2 es un autorreceptor. Una vez que la dopamina se ha acomplado, esa dopamina se desacopla del receptor y va a ser recaptada por un transportador, el DAT que lo que hace es tomar la dopamina y devolverla a la neurona presináptica y de esa forma reduce la señal dopaminérgica. El DAT es bloqueado por la cocaína, incrementando la señal dopaminérgica. Las anfetaminas favorecen la liberación de la dopamina porque invierten la función del DAT.
  • Funciones:
    • Movimiento: en el SNC.
    • Recompensa: está relacionado con el sistema de recompensa cerebral. Todo lo placentero va a estar afectando a la dopamina.
    • Actividad neuroendocrina: controla hormonas, concretamente inhibe la prolactina (una de las hormonas que controla la producción de leche).
  • Alteraciones relacionadas con la dopamina:
    • El Parkinson es una enfermedad en la que las neuronas dopaminérgicas que controlan el movimiento mueren.
    • Todas las adicciones químicas y no químicas también se van a asociar con la dopamina.
    • La esquizofrenia es una enfermedad donde los síntomas positivos se producen por un exceso en los niveles dopaminérgicos en zonas concretas.
• NORADRENALINA: este NT se acopla a los receptores adrenérgicos α 1-2 y β1-4 son metabotrópicos y postsinápticos, excepto el α 2 y el β2. La noradrenalina va a ser recaptada por un transportador NAT (transportador de noradrenalina). Las anfetaminas también bloquean al NAT, luego aumentan la señalización noradrenélgica.
  • Funciones:
    • Sueño: ciclos vigilia-sueño. Van a ser altos en la vigilia y bajos cuando estamos durmiendo.
    • Arousal y atención: arousal es el nivel de activación. La noradrenalina controla los dos.
    • Sistema de alarma: cuando estamos en una situación de peligro, suben los niveles.
    • Papel anorexigénico: inhibe el apetito y aumenta el gasto calórico.
    • Función cardiaca y presión arterial: a mayor noradrenalina mayor latido cardíaco y presión arterial.
    • SNAS: es un NT que controla al sistema nervioso autónomo rama simpática que es la que se activa en situaciones de lucha o huida.
• ADRENALINA: se sintetiza en la glándula suprarrenal. Se acopla a los receptores adrenérgicos α y β.
  • Funciones:
    • Función cardíaca y presión arterial: más adrenalina, mayor presión arterial y mayor latido.
    • Vasodilatación arterial en la musculatura esquelética.
    • Vasodilatación bronquial.
    • Vasoconstricción mucosa nasal.

2. AMINAS BIÓGENAS: INDOLAMINAS

• SEROTONINA: o 5HT (5 hidroxi-triptamina). Se sintetiza a partir del aa triptófano, que se modifica por enzimas hasta que se transforma en serotonina y una vez sintetizada va a ser almacenada en vesículas sinápticas y el transportador que se encarga de ese proceso es el VMAT. Es una liberación calcio dependiente. Se va a acoplar a los receptores serotoninérgicos que se agrupan en 7 familias que se nombran 5HTR1-7, cada familia tiene subtipos (a, b, c..). Todos estos receptores son metabotrópicos a excepción del 5HTR 3 que es ionotrópico, todos son postsinápticos a excepción del 5HTR 1D que es un autorreceptor. Una vez que la serotonina se acopla al receptor, posteriormente se desacopla y va a ser captada por el SERT. Y finalmente se va a degradar por una enzima, la MAO.
  • Funciones:
    • Sueño: cuando estamos en vigilia tenemos niveles altos y cuando estamos durmiendo niveles bajos.
    • Ritmos cardíacos: se relaciona con el control de los ritmos circadianos.
    • Emoción: se asocia al control de las emociones.
    • Alucinaciones: niveles muy altos de serotonina pueden producir alucinaciones. La gran mayoría de los alucinógenos aumentan la señal de serotonina.
    • Efecto antimigrañoso: por eso hay muchas migrañas que están tratados con fármacos antidepresivos.
  • Depresión: cuando una persona sufre una depresión es que están disminuidos los niveles de Na y 5HT y la hiperestimulación del eje HPA. Para su tratamiento se utilizan los ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), inhiben el SERT. También los IMAO que son inhibidores de la enzima MAO, que degradaba la serotonina. Y el último grupo son los tricíclicos que también inhiben al SERT.
• MELATONINA: se produce en la glándula pineal, se produce cuando estamos en oscuridad y se deja de producir cuando estamos en luz. Por ello la melanina regula ciclos circadianos.

3. AMINAS BIÓGENAS: ACETILCOLINA

Los precursores son Acetil-CoA + Colina, que se unen y se transforman en ACh. La liberación es calcio dependiente y se almacena en vesículas. Se acopla a los receptores colinérgicos y hay dos tipos: receptores nicotínicos que son ionotrópicos y receptores muscarínicos que son metabotrópicos, todos son postsinápticos menos el el M2 que es un autorreceptor. La ACh se inactiva en la hendidura sináptica y solo se recapta la colina y se recapta con el CT.

• Funciones:
  • Memoria y aprendizaje: juega un papel importante.
  • Sueño REM: momento en el que los ojos se mueven y el electroencefalograma es como en la vigilia, es cuando soñamos y la ACh es igual que en la vigilia.
  • Movimiento muscular: de forma periférica.
  • SNAP: es el NT del sistema nervioso autónomo rama parasimpática, la del reposo.

4. AMINOÁCIDOS:

Excitatorios: glutamato
Inhibitorios: GABA

• GLUTAMATO: se sintetiza a partir de glucosa a través del ciclo de Krebs, se almacena en vesículas y se libera de forma calcio dependiente. Una vez liberado se va a acoplar a los receptores glutamatérgicos que se agrupan en receptores ionotrópilos (AMPA, NMDA y KAINATO) y los metabotrópilos (mGluR). La recaptación se va a producir a través de los astrocitos y de la neurona presináptica.
  • Funciones:
    • Plasticidad sináptica: PLP, potenciación a largo plazo.
    • Epilepsia: en una persona epiléptica hay exceso de glutamato.
    • Drogas de abuso: Ketamina y PCP. Estas drogas bloquean los receptores NMDA.
    • Esquizofrenia: hipofunción de los receptores NMDA.
    • Síndrome del restaurante chino: personas muy sensibles al glutamato, por lo que cuando comen comida oriental se encuentran mal. Hipersensibilidad al glutamato.
    • Isquemia cerebral: falta de riego sanguíneo. Cuando hay una isquemia las neuronas se van a encontrar con un aporte disminuido de oxígeno y glucosa, con lo cual el metabolismo celular de las neuronas se va a parar. Uno de los procesos que se va a ver afectado es el mantenimiento del potencial de membrana en reposo, de forma que la neurona empieza a generar muchos potenciales de acción y como consecuencia empieza a liberar de forma masiva glutamato. El efecto que tendrá es que va a permitir una entrada masiva de iones de calcio y eso activa los procesos de muerte celular y otros efectos. Antes de que la neurona muera por excito-toxcidad (Ca²⁺) libera todo el glutamato que tiene almacenado. Lo cual genera un efecto dominó.
• GABA: se sintetiza a partir del glutamato, se libera a la hendidura sináptica y se acopla a los receptores GABAérgicos que son tres: GABA_A, GABA_B y GABA_C. El GABA_A y el GABA_C son ionotrópicos y el GABA_C metabotrópicos.
  El GABA_A en realidad es un canal de cloro dependiente de ligando, siendo el NT (GABA) el ligando. Este receptor tiene 5 sitios de unión: el primer sitio de unión es el GABA, el segundo es el etanol, el tercero para las benzodiazepinas, el cuarto para barbitúricos y el quinto para los neuroesteroides.
  • Patologías:
    • Ansiedad: capacidad GABAérgica reducida. Por ello los ansiolíticos son fármacos agonistas que son las benzodiazepinas y los barbitúricos.
    • Epilepsia: capacidad GABAérgica reducida. Se busca incrementar la transmisión GABAérgica y también se usan benzodiazepinas y los barbitúricos.
    • Sueño: durante el sueño tenemos la transmisión GABAérgica aumentada.
    • Drogas de abuso: alcohol, GHB y rohipnoles. Los rohipnoles son agonistas de GABA y se conoce como la droga de la violación, anulando su voluntad y genera amnesia.

5. PÉPTIDOS:

Se sintetizan en el soma a través de la traducción. Son moléculas grandes que se almacenan en vesículas grandes. Se degradan en el espacio sináptico y no se recaptan (no tienen sistema de recaptación). Las neuronas almacenan poca cantidad pero tienen una acción prolongada en el tiempo. EJ: β-endorfina, encefalina, neuropéptido Y…

Etiquetas: comunicación neuronal, neuronas, neurotransmisores, Potencial de Acción, sinapsis